曲霉菌病的流行病學及診治.ppt

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1、肺曲霉菌病診療現狀肺曲霉菌病診療現狀酵母Yeasts霉菌Moulds念珠隱球曲菌接合菌臨床常見致病真菌及形態曲菌分類n超過185種 n約有20種可導致機會性感染nA.fumigatus煙曲霉（70%）nA.flavus黃曲霉（20%）nA.niger黑曲霉（低于10%）nA.clavatus棒曲霉 nA.glaucus灰綠曲霉 nA.nidulans構巢曲霉 nA.oryzae米曲霉 nA.terreus土曲霉nA.ustus焦曲霉nA.versicolor花斑曲霉煙曲霉煙曲霉黃曲霉黃曲霉黑曲霉黑曲霉三種最常見人類致病性曲霉菌菌落形態1、煙曲霉菌、煙曲霉菌 在在SDA培養基上菌落生長快，棉花培

2、養基上菌落生長快，棉花樣，開始為白色，樣，開始為白色，2 3天后轉為天后轉為綠綠色，數日后變為深綠色，色，數日后變為深綠色，呈粉末呈粉末狀。狀。分生孢子頭的頂囊燒瓶狀，小分生孢子頭的頂囊燒瓶狀，小梗單層，排列成木柵狀，布滿頂囊梗單層，排列成木柵狀，布滿頂囊表面表面3/4，頂端有鏈形分生孢子，分頂端有鏈形分生孢子，分生孢子球形，有小棘，綠色生孢子球形，有小棘，綠色 2、黃曲霉菌、黃曲霉菌 在SDA培養基上菌落生長快，黃色，表面粉末狀。分生孢子頭頂囊球形或近球形，小梗雙層，第一層長，布滿頂囊表面，呈放射狀排列，黃色，頂端有鏈形孢子 3、土曲霉菌、土曲霉菌在在SDA培養基上菌落生長快，小，培養基上菌

3、落生長快，小，圓形，淡褐色或褐色。圓形，淡褐色或褐色。分生孢子頭分生孢子頭的頂囊半球形，小梗雙層，第一層的頂囊半球形，小梗雙層，第一層短，第二層長短，第二層長，呈放射狀排列，呈放射狀排列，分分布頂囊表面布頂囊表面2/3，頂端有鏈形孢子頂端有鏈形孢子 肺部曲菌病臨床分類n腐生曲菌病(曲菌球)n過敏性支氣管肺曲菌病n慢性壞死性曲菌病(半侵襲性曲菌病)n肺侵襲性曲菌病(IPA)(acute tracheo-bronchitis,bronchiolitis,bronchopneumonia,obstructing bronchopulmonary aspergillosis)n血管侵襲性曲菌病侵襲性肺

4、部曲菌感染的困惑侵襲性肺部曲菌感染的困惑n肺曲霉菌感染的定位肺曲霉菌感染的定位n不同地區、不同醫療環境發病率不同地區、不同醫療環境發病率n沒有病理證據下的確診沒有病理證據下的確診n非腫瘤患者肺曲菌感染臨床特點非腫瘤患者肺曲菌感染臨床特點n抗曲菌經驗治療（升階梯還是降階梯？）抗曲菌經驗治療（升階梯還是降階梯？）n非腫瘤患者肺曲菌感染療程非腫瘤患者肺曲菌感染療程侵襲性肺真菌病診斷標準n確診：確診：n病人有感染的危險因素；有臨床癥狀；微生物培養陽性；組織檢測陽性；n臨床診斷：臨床診斷：n病人有感染的危險因素n高分辨CT出現陽性的影像特征n1-3-D葡聚糖試驗葡聚糖試驗(G試驗試驗)陽性陽性.并且比值

5、上升并且比值上升n廣譜抗生素應用無效n疑似：疑似：n病人有感染的危險因素；有臨床癥狀或微生物檢測呈陽有臨床癥狀或微生物檢測呈陽性結果性結果北京某大醫院1953-1993年尸檢深部真菌感染情況n類酵母菌(包括念珠菌、隱球菌等)占15%(13/85),n霉菌(包括毛霉菌、曲菌等)占85%(72/85)n肺部真菌感染占70%(60/85)85/3447=2.47%深部真菌感染杜斌,張海濤,陳德昌,等.中華醫學雜志.1996;76(5):352-354012345671953-1962 1963-1972 1973-1982 1983-1993感染率%1989年與1994年日本嚴重真菌感染嚴重真菌感染

6、病因比較Yamazaki T,et al.Journal Of Clinical Microbiology,1999,37:17321738 41.1%28.5%5.8%3.8%6.6%13.8%0.3%念珠菌屬曲菌屬隱球菌屬接合菌屬其他未知復合感染27.7%44.5%7.2%4.1%0.2%5.4%11.0%1989年,n=8631994年,n=629日本1989年后引入氟康唑美國19801997年間侵襲性真菌感染死亡率趨勢McNeil MM,et al,Clin Infect Dis 2001;33:641曲霉菌合并HIV其他霉菌其他霉菌合并愛滋病1981198619911996率/10萬

7、人年度0.00.20.60.4念珠菌念珠菌合并HIV曲霉菌河北省河北省306306例非腫瘤患者侵襲性肺部真菌例非腫瘤患者侵襲性肺部真菌感染病原分布感染病原分布閻錫新、齊天杰整理閻錫新、齊天杰整理21.1%43.2%念珠菌/曲霉混合感染81112尸檢檢出率(%)1989-1993年1994-1998年1999-2003年Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989混合型真菌感染的發病率也逐年上升肺曲霉菌感染影像學特點肺曲霉菌感染影像學特點 河北省河北省306306例侵襲性肺部真菌影像學特點例侵襲性肺部真菌影像學特點n所入選各病例多有以下改變的所入

8、選各病例多有以下改變的2-3種，甚至達種，甚至達5種之多種之多其中其中50例為例為曲霉菌感染曲霉菌感染曲霉菌形成空洞性病變曲霉菌形成空洞性病變70.4%，但只有，但只有4例患者形成了典型的例患者形成了典型的“暈輪征暈輪征”或或“空氣半月征空氣半月征”；念珠菌有；念珠菌有14.4%伴空洞，未見伴空洞，未見“暈輪征暈輪征”。Angioinvasive aspergillosishalo of ground-glass attenuation 暈輪征Saprophytic aspergillosis(aspergilloma)腐生性曲菌病(曲霉腫)腐生性曲菌病(曲霉腫)air crescent si

9、gn空氣新月征肺曲菌病病灶演變HaloAtypicalAir crescentAllergic bronchopulmonary aspergillosisSemi-invasive(ChronicNecrotizing)AspergillosisNecrotizing bronchial aspergillosisAirway-invasive AspergillosisObstructing bronchopulmonary aspergillosis69-year-old man with chronic bronchitis for 30 years and recurrent epi

10、sodes of asthma肺部隱球菌肺炎肺部隱球菌肺炎李鐵一李鐵一 等主編胸部影像學等主編胸部影像學AIDS合并肺孢子菌肺炎 趙患，男54，主因咳嗽、咳痰咳嗽、咳痰1 1個月個月，加重伴發熱、憋氣1周于2007-4-30入院?；颊哂?月前咳嗽、咳少量白粘痰，1周前咳嗽、咳痰加重，同時伴發熱，體溫最高38，憋氣，活動受限，并逐漸加重。血沉114mm/h，4月24日胸片示兩側肺紋理增多紊亂，以雙上肺為著，4月27日CT考慮1.雙上肺炎性病變；雙上肺炎性病變；2.2.縱隔淋縱隔淋巴結腫大巴結腫大。給予抗感染治療效果不佳，故轉本院。有糖尿病史10年。曲霉菌培養陽性患者曲霉病類型60%8%18%14

11、%侵襲性曲菌病慢性壞死性曲菌病曲菌球過敏性支氣管肺曲菌病Perfect JR,et al.Clinical Infectious Diseases 2001;33:182433侵襲性曲霉菌感染相對容易培養陽性肺疾病與過敏性支氣管肺曲菌病(ABPA)n7-14%激素依賴型哮喘為ABPA n6%囊性纖維化伴有ABPABasich JE,Graves TS,Baz MN,et al.Allergic bronchopulmonary aspergillosis in corticosteroid-dependent asthmatics.J Allergy Clin Immunol 1981;68:

12、98-102.Schwartz HJ,Greenberger PA.The prevalence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma,determined by serologic and radiologic criteria in patients at risk.J Lab Clin Med 1991;117:138-42.Mroueh S,Spock A.Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibr

13、osis.Chest 1994;105:32-6.曲霉菌感染易感因素曲霉菌感染易感因素n易感宿主增加n診斷真菌感染的水平提高n移植技術的進步n免疫抑制劑應用增多n抗生素預防性治療增加，如氟康唑預防性抗真菌治療Singh,N.Clinical Infectious Diseases 2001;33:16926長期服用皮質激素(LTGCT:強的松30 mg/d for 30 days)與肺侵潤性病灶前瞻性研究nLTGCT最易并發曲霉菌(33%)和金葡菌感染(36%)nLTGCT并發肺炎死亡率高(50%)，尤其是接受機械通氣治療n延誤診斷(9天)預示預后不良Agusti C,et al.Chest,

14、2003;123:488498美國24所醫學中心曲菌培養陽性調查11995.1.1 to 1995.12.31.根據臨床狀態分類的陽性培養數(%)Aspergillus spp.侵襲性（N=256）慢性壞死性曲菌病(n=41)曲菌球(N=83)ABPA*(n=87)定植(n=735)污染(N=275)A.flavus41(16)1(2)2(2)5(6)66(9)29(10)A.fumigatus171(67)33(80)57(69)80(92)465(63)102(37)A.nidulans2(1)0(0)0(0)0(0)5(1)2(1)A.niger14(5)4(10)11(13)0(0)1

15、01(14)66(24)A.terreus8(3)0(0)0(0)0(0)8(1)1(1)其他2(1)3(8)4(5)0(0)28(4)17(6)未分型18(7)0(0)9(11)2(2)62(8)58(21)*ABPA,allergic bronchopulmonary aspergillosis.1Perfect JR,et al.Clinical Infectious Diseases 2001;33:18243302468101214195019601970198019902000制霉菌素兩性霉素B(1958)灰黃霉素5-FC咪康唑酮康唑氟康唑伊曲康唑 L-AmB ABCD ABLC特

16、比萘芬糞殼菌素伏立康唑泊沙康唑XMP卡泊芬凈米卡芬凈雷夫康唑阿尼芬凈藥物數量肺曲霉菌感染治療肺曲霉菌感染治療-抗真菌藥物與治療指南抗侵襲性真菌藥物分類n多烯類n兩性霉素B的各種劑型n擬核苷類n氟胞嘧啶(flucytosine)n棘球白素nCaspofungin卡泊芬凈nMicafungin米卡芬凈nAnidulafungin阿尼芬凈n吡咯類nKetoconazole酮康唑nItraconazole伊曲康唑nFluconazole氟康唑nVericonazole伏立康唑 nPosaconazole泊沙康唑 nRavuconazole雷夫康唑 抗真菌藥物治療靶位細胞膜真菌主要利用麥角固醇而非膽固醇

17、 多烯類抗真菌藥吡咯類抗真菌藥細胞壁真菌有細胞壁棘球白素 DNA 合成氟胞嘧啶侵襲性(尤其是肺)曲霉菌病的治療療程(Practice Guidelines for Diseases Caused by Aspergillus in 2000)n尚無理想的治療療程，主要取決于臨床治療反應而非任何人為擬定的總劑量n恰當地療程應包括n清除微小病灶n臨床和放射學檢查證實病灶吸收n培養陰性n基礎狀況改善Stevens AD,et al.Clinical Infectious Diseases 2000;30:696709Consecutive patients(n=103)with proven or

18、probable IA(per EORTC/MSG criteria)were identified from 11 countries.85 patients received caspofungin monotherapy;18 patients did combination thearapy （85單藥，18聯合治療）Favorable response:monotherapy 56.5%;combination therapy 56.3%有效率（單藥/聯合）Patient demographics and baseline characteristicsMaertens J.BMC

19、Infectious Diseases 2010,10:182VariableFavorable response%（n/N）Overall總體56.4Probable aspergillosis疑診56.3Proven aspergillosis確診56.7Combination therapy單藥56.3Monotherapy聯合56.5First-line therapy一線治療60.0Salvage therapy挽救治療55.6Neutropenic status at start of caspofungin therapy(ANC8 0.01-4克柔念克柔念0.5-2 0.5-2

20、 16-64 0.5-8 0.25-1.0熱帶念熱帶念 0.12-1.00.12-2 1.0-64 0.12-8 0.12-4都柏林念 0.5 0.12-1.0 0.5-64 0.06-8 0.03-0.12黃曲霉0.12-0.51.0-4 0.06-40.06-1.0煙曲霉煙曲霉 0.12-0.51.0-2 0.12-2 0.12-0.5黑曲霉 0.50.5-1.0 0.25-8 0.12-2土曲霉土曲霉 0.5 0.5-8 0.12-0.5 1.0Rev Iberoam Micol.2003;20(4):121-36.中國真菌學雜志2009;2:78-81.l 棘白菌素對氟康唑耐藥的念珠菌

21、體外藥物敏感性的研究結果顯示：l米卡芬凈對59株耐藥白念珠菌的MIC均值為0.06g/mLl對8株耐藥光滑念珠菌的MIC均值為0.063g/mL 下列真菌可能天然耐藥下列真菌可能天然耐藥氟康唑氟康唑伏立康唑伏立康唑伊曲康唑伊曲康唑兩性霉素兩性霉素B棘白霉棘白霉素素5-氟胞嘧氟胞嘧啶啶克柔念珠菌毛霉菌土曲霉隱球菌聯合用藥,單獨用無作用光滑念珠菌卡氏肺囊蟲帚霉菌毛霉菌杜伯林念珠菌鐮孢菌屬葡萄牙念珠菌S.Apiospermum(尖端賽多孢)挪威念珠菌曲霉菌毛霉菌卡氏肺囊蟲v 重癥患者，存在重癥患者，存在IFIIFI高危因素，臨床擬診，高危因素，臨床擬診，v 氟康唑的使用：氟康唑的使用：不能降低不能降

22、低IFIIFI發生率發生率（是預防還是安慰？）（是預防還是安慰？）非白念感染比例增加非白念感染比例增加（是搶先還是誘導？）（是搶先還是誘導？）藥物毒副作用藥物毒副作用弊弊利利v2626個醫學中心參加的隨機、雙盲、多中心、安個醫學中心參加的隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的臨床試驗慰劑對照的臨床試驗v270270例持續發熱（例持續發熱（38.338.3），廣譜抗生素治），廣譜抗生素治療療4 4天仍無效的成年患者天仍無效的成年患者重癥患者重癥患者v治療組：氟康唑治療組：氟康唑800 mg/800 mg/天天(iv)(iv)，n=133n=133；v對照組：安慰劑，對照組：安慰劑，n=137n=137

23、；v平均治療平均治療1212天天Ann Intern Med.2008;149:83-90.P=0.78治療成功率（體溫下降）治療成功率（體溫下降）美國感染疾病協會（IDSA）在其最新的念珠菌病治療指南（2009版）和曲霉病治療指南（2008版）中都把卡泊芬凈作為一線推薦用于經驗性抗真菌治療。其中對懷疑發生侵襲性念珠菌感染的粒細胞缺乏患者，卡泊芬凈作為A-I級推薦。指南還特別強調卡泊芬凈更需要治療有過唑類治療史患者、病情危重患者或可能由光滑念珠菌和克柔念珠菌引起的深部感染。p 非危重患者和近期無唑類用藥史患者推薦使用氟康唑（A-）p 中-重度危重患者和近期有三唑類用藥史患者選擇棘白菌素p 棘白菌素可作為念珠菌血癥初始治療、念珠菌病確診治療、經驗性治療（A-I，A-II）總 結 當前真菌感染趨勢 曲霉菌感染在增加 侵襲性曲霉感染導致的死亡率增加 導致曲菌感染的誘因 人口老齡化 皮質激素不恰當使用 氟康唑使用過度 經驗性抗真菌治療應覆蓋曲菌(棘白霉素、伏立康唑、兩性霉素等）真菌感染治療積極，預防用藥嚴格（移植）鑒別分離的真菌是感染還是正常寄居菌鑒別分離的真菌是感染還是正常寄居菌好萊塢影視展覽中心Thank You For Your Attention