心血管疾病藥物療效差異與評價課件

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1、全國第四屆個體化醫學培訓班，長沙，2011-6-個體化醫學長沙論壇中南大學湘雅醫學檢驗所 衛生部臨床藥理國家培訓中心袁洪袁洪 中南大學湘雅醫學檢驗所中南大學湘雅醫學檢驗所 心血管疾病藥物療效差異與評價中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心p我國每年有我國每年有300300多萬人死于心血管疾病，占全部死亡原因多萬人死于心血管疾病，占全部死亡原因的的4040，是我國的頭號殺手，是我國的頭號殺手p降壓、調脂、抗血栓、控制心室率、抗心力衰竭等治療降壓、調脂、抗血栓、控制心室率、抗心力衰竭等治療為預防心腦血管事件發生的主要措施為預防心腦血管事件發生的主要措施p 藥

2、物療效只有藥物療效只有70%-80%70%-80%，毒副反應發生率達，毒副反應發生率達15%-20%15%-20%，存，存在明顯的個體差異在明顯的個體差異心血管疾病現狀心血管疾病現狀中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心不同類型降壓藥物單藥治療總有效率比較不同類型降壓藥物單藥治療總有效率比較P 0.05 among groups中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心 藥藥 物物 劑量范圍（劑量范圍（mg）速尿速尿 20-250 利尿酸利尿酸 50-400 氨體喋啶氨體喋啶 25-200 普萘洛爾普萘洛爾 10-24

3、0 美托洛爾美托洛爾 12.5-200 卡托普利卡托普利 6.25-25 異喹胍異喹胍 20-400 纈沙坦纈沙坦 80-320 維拉帕米維拉帕米 80-480 利血平利血平 0.125-1 抗高血壓藥物個體差異抗高血壓藥物個體差異中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心v多項大型臨床研究結果顯示，利尿劑、受體阻滯劑、ACE-I、CCB、ARB等各種藥物將舒張壓控制在C），在中國人發生率約70，突變雜合子（Gly389Arg）和突變純合子（Arg389Arg）對1受體阻斷藥較為敏感，而野生純合子（Gly389Gly）對藥物不敏感。中南大學臨床藥理研究所 湘

4、雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心0102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprolol plasma con.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose mg1001001007874 濃度相差：濃度相差：60 倍倍美托洛爾血漿藥物濃度與美托洛爾血漿藥物濃度與CYP2D6CYP2D6多態性的關系多態性的關系中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心美托洛爾對心血管系統的影響與美托洛爾對心血管系統的影響與 1 1-受體的基因型相關受體的基因型相關08010020406002468101

5、214Plasma metoprolol(ng/mL)Reduction in HR(b.p.m.)r=0.620 P0.01 r=0.718 P0.05Reductoin in HR(b.p.m.)Plasma metoprolol(ng/mL)100080204060051015202530354045RestingExercise r=0.585 P0.01 r=0.455 P0.01Reducti0n in systolic Pressure(mmHg)r=0.585 P0.01 r=0.746 P0.01Plasma metoprolol(ng/mL)0802040600246810

6、121416 r=0.807 P0.01 r=0.663 P0.01Plasma metoprolol(ng/mL)08020406002468101214Reducti0n in diastolic Pressure(mmHg)中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心%Change of RHR%Change of EHR%Change of SBP%Change of DBP04812162075mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly05101575mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly048121675mg150mg225

7、mgArg/ArgGly/Gly051015202575mg150mg225mgArg/ArgGly/GlyP=0.008P=0.017P=0.011P=0.442美托洛爾不同劑量在美托洛爾不同劑量在1 1-受體不同基因型中的心血管效應受體不同基因型中的心血管效應GlyGly的的RHR,HER,SBP,DBP變化值明顯強于變化值明顯強于Arg/Arg中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心根據根據 1 1-受體單倍型組合（受體單倍型組合（diplotypesdiplotypes）分組的高血壓病人經美）分組的高血壓病人經美托洛爾治療后的血壓降低百分率各組顯著

8、不同托洛爾治療后的血壓降低百分率各組顯著不同 Liu J et al.Clin Pharmacol Ther,200649S389R/49S389R49S389R/49G389R49S389G/49G389R49S389G/49S389G-18-16-14-12-10-8-6-4-2SBPDBPMAP血壓降低百分率（血壓降低百分率（%）ANOVA P0.001ANOVA P=0.001ANOVA P DD左心室肥厚康復和左室損傷性舒張期充盈度改善II DD卡托普利 腎血流量增加和腎血管阻力降低II DD咪達普利 DBP降低II DD福辛普利 SBP和DBP降低II DDACEACE抑制藥的效應

9、在抑制藥的效應在ACEACE的的IIII基因型中較基因型中較DDDD強強中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心ACEACE和和BDKRB2BDKRB2基因多態性與基因多態性與ACEIACEI中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心結果：咳嗽不良反應結果：咳嗽不良反應中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心依那普利在不同依那普利在不同ACEACE基因型高血壓患者中的療效分析基因型高血壓患者中的療效分析(懷化第三人民醫院懷化第三人民醫院)ACE genotypesHigh effic

10、acyefficacyinefficacyTotal efficacy rateDD(n=23）156291.30%*ID(n=21)711385.71%*II(n=24)514579.16%唐強等，中國臨床藥理學與治療學，唐強等，中國臨床藥理學與治療學，2009中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心檢測內容：血管緊張素轉化酶（檢測內容：血管緊張素轉化酶（ACEACE）檢測方法：全血檢測方法：全血gDNAgDNA抽提焦磷酸測序抽提焦磷酸測序檢測結果：檢測結果：檢測位點檢測位點分型結果分型結果ACE_I/DACE_I/D野生型純合子野生型純合子 突變型雜合

11、子突變型雜合子 突變型純合子突變型純合子 中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心用藥建議：用藥建議：ACE I/IACE I/I型純合子基因攜帶患者對依那普利、咪型純合子基因攜帶患者對依那普利、咪達普利的敏感性高于貝那普利和福辛普利，建議達普利的敏感性高于貝那普利和福辛普利，建議優先使用依那普利和咪達普利優先使用依那普利和咪達普利I/DI/D型雜合子基因攜帶患者對各種型雜合子基因攜帶患者對各種ACEACE抑制劑的敏抑制劑的敏感性相差不大，根據臨床具體情況加以選擇感性相差不大，根據臨床具體情況加以選擇D/DD/D純合子基因攜帶患者對貝那普利和福辛普利純合子

12、基因攜帶患者對貝那普利和福辛普利的敏感性高于依那普利、咪達普利，建議優先使的敏感性高于依那普利、咪達普利，建議優先使用貝那普利和福辛普利用貝那普利和福辛普利I/II/I型純合子基因攜帶患者還對型純合子基因攜帶患者還對AT1AT1受體阻斷藥依受體阻斷藥依貝沙坦敏感，建議使用貝沙坦敏感，建議使用中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心臨床用藥存在問題：臨床用藥存在問題：AT1AT1受體阻斷藥（包括洛沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等）在人體受體阻斷藥（包括洛沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等）在人體內均經過藥物代謝酶內均經過藥物代謝酶CYP2C9CYP2C9代謝代謝洛沙坦代謝為活

13、性產物洛沙坦代謝為活性產物E3174E3174后發揮主要療效，而纈沙坦和厄后發揮主要療效，而纈沙坦和厄貝沙坦經代謝后失活貝沙坦經代謝后失活CYP2C9CYP2C9*3 3是東方人中的常見突變，該突變導致是東方人中的常見突變，該突變導致CYP2C9CYP2C9的代謝的代謝能力顯著降低并呈基因劑量效應能力顯著降低并呈基因劑量效應臨床研究表明，臨床研究表明，CYP2C9CYP2C9*3 3突變降低突變降低E3174E3174的血藥濃度，而增加的血藥濃度，而增加纈沙坦和厄貝沙坦的血藥濃度，因此與上述纈沙坦和厄貝沙坦的血藥濃度，因此與上述AT1AT1受體阻斷藥的受體阻斷藥的臨床療效密切相關臨床療效密切相

14、關AT1AT1受體阻斷藥療效與劑量預測受體阻斷藥療效與劑量預測中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心o中國高血壓人群中，發現洛沙坦的中國高血壓人群中，發現洛沙坦的AUCAUC在在CYP2C9CYP2C9*1/1/*3 3突變個體組顯著高于突變個體組顯著高于CYP2C9CYP2C9*1/1/*1 1野生型正常個體組野生型正常個體組o單 劑 量 口 服單 劑 量 口 服 5 0 m g5 0 m g 的 洛 沙 坦（前 藥）后，的 洛 沙 坦（前 藥）后，CYP2C9CYP2C9*3/3/*3 3突變個體其突變個體其AUC(AUC(losartanlosar

15、tan)/AUC)/AUC(E-3174)(E-3174)比值是野生型個體的比值是野生型個體的3030倍，說明突變倍，說明突變個體活性產物個體活性產物E E31743174的生成少的生成少 ，降壓效果非，降壓效果非常差常差中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心不同不同CYP2C9CYP2C9基因型個體中基因型個體中losartanlosartan和和E-3174E-3174的藥代動力學變化的藥代動力學變化Plasma concentration(nM)Time(h)0510CYP2C9*2/*20510CYP2C9*3/*31000CYP2C9*1/*1

16、1015202550110100losartanE-3174中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心 024681012Mean Change(mmHg)Time(h)Systolic Blood Pressure024681012151050-5-10-15-20-25-30Time(h)Mean Change(mmHg)Diastolic Blood Pressure CYP2C9*1/*1CYP2C9*1/*3P0.01CYP2C9*1/*1CYP2C9*1/*3P0.01洛沙坦對不同洛沙坦對不同CYP2C9CYP2C9基因型個體的降壓作用基因型個體

17、的降壓作用151050-5-10-15-20-25-30中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心All 18 patients were taken 50 mg losartan once daily for four consecutive weeks.Group 1:CYP2C9*1/*3,AT1(AA)Group 2:CYP2C9*1/*1,AT1(AA)Group 3:CYP2C9*1/*1,AT1(AC)123DBP(mmHg)051015200510152025SBP(mmHg)123P0.01P0,01收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓中南大學臨床藥理

18、研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心pA A11661166 C C突變突變p三種基因型：三種基因型：AAAA，AC AC，CCCCp與與AGTAGT1 1R R拮抗劑降壓作用相關拮抗劑降壓作用相關血管緊張素血管緊張素 I I 受體（受體（AGT1RAGT1R）中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心*+MAP,mmHgAAAC/CCA1166C AC/CC基因型的氯沙坦基因型的氯沙坦(Losartan)的降壓的降壓作用明顯強于作用明顯強于AA基因型基因型中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中

19、心腎小球濾過率（腎小球濾過率（ml/min/1.73m2）113 4 105 3*腎血漿流量（腎血漿流量（ml/min/1.73m2）6 42 26 535 28*腎血流量（腎血流量（ml/min/1.73m2）1103 37 924 39*濾過分數濾過分數 0.20 0.01 0.17 0.01*腎血管阻力（腎血管阻力（mmHg/L/min）78 3 90 5*尿鈉排泄（尿鈉排泄（mmol/min）383 1 346 44 AA AC/CC (n=30)(n=36)基基 因因 型型生生 理理 參參 數數AGTAGT1 1R AR A11661166C C基因型對腎血液動力學基因型對腎血液動力

20、學中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心0.00.10.20.30.4AACCAC*P A突變，導致對藥物敏感性增加，必須降低劑量以防不良反應中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心 Distribution of Therapeutic Warfarin Dose by Race Boxes show median,25th and 75th percentile;whiskers show 10th and 90th percentile,and points show 5th and 95th percenti

21、le.Therapeutic Warfarin Dose(mg/week)020406080100AsianBlack or African AmericanWhiteMedian:3.0 mg/d 5.4 mg/d 4.5 mg/dPopulation differences in warfarin doseUnpublished data from IWPC analysis 2007N=5700中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心WARFARIN MAINTENANCE DOSE0123456789*1 1/*1 1*1 1/*2 2*2 2/*

22、2 2*1 1/*3 3*2 2/*3 3*3 3/*3 3m mg g W Wa ar rf fa ar ri in n/d da ay yN 127 28 4 18 3 5mg warfarin/dayHigashi et al.,JAMA 2002 Effect of CYP2C9 Genotype中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心 VKORC1 ExpressionExpression in human liver tissue(n=53)shows a graded change in expression.M.J.Rieder et al

23、.N Engl J Med 2005 Effect of VKORC1 Genotype 中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心5.4 1.5 vs 3.9 1.0 vs 4.0 1.6 mg/day0.09 0.03 vs 0.07 0.02 vs 0.07 0.01 mg/kg/dayp 0.001VKORC1 genotypeDose(mg/day)024681173TC,1181TT1173TT,1181TG1173TT,1181TTDose(mg/kg/day)0.000.040.080.120.16VKORC1 genotype1173TC,

24、1181TT1173TT,1181TG1173TT,1181TTweight adjustedp A-1639GA突變具突變具有相關性。提示有相關性。提示VKORC1VKORC1的變異可解釋的變異可解釋31%31%的維持劑的維持劑量差異量差異中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心檢測內容檢測內容:CYP2C9維生素維生素K環氧化環氧化 物還原酶亞基物還原酶亞基1（VKORC1）檢測方法檢測方法:全血全血gDNA抽提焦磷酸測序抽提焦磷酸測序檢測結果檢測結果:檢測位點檢測位點分型結果分型結果CYP2C9*3野生型純合子野生型純合子 突變型雜合子突變型雜合子

25、突變型純合子突變型純合子 VKORC11639GA野生型純合子野生型純合子 突變型雜合子突變型雜合子 突變型純合子突變型純合子 中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心病人須按照以下基因型組合給予起始劑量，可病人須按照以下基因型組合給予起始劑量，可預防出血并取得療效預防出血并取得療效CYP2C9*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA推薦起始推薦起始劑量劑量（mg/天）天）53.753.753.752.52.52.51.251.25用藥建議：用藥建議：中南大學

26、臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心五、氯吡格雷抵抗預測 臨床用藥存在問題：臨床用藥存在問題：氯吡格雷是新型的抗血小板藥物，臨床研究表明氯吡氯吡格雷是新型的抗血小板藥物，臨床研究表明氯吡格雷療效存在明顯的個體差異，格雷療效存在明顯的個體差異，430430的患者服用常的患者服用常規劑量的氯吡格雷不能有效抑制血小板聚集反應規劑量的氯吡格雷不能有效抑制血小板聚集反應CYP2C19CYP2C19是氯吡格雷的主要代謝酶，將氯吡格雷轉化是氯吡格雷的主要代謝酶，將氯吡格雷轉化為活性代謝產物而發揮效應。為活性代謝產物而發揮效應。CYP2C19CYP2C19的變異是目前的變異是

27、目前發現的氯吡格雷療效個體差異的主要原因發現的氯吡格雷療效個體差異的主要原因CYP2C19CYP2C19*2 2和和*3 3突變導致酶活性喪失，造成活性代謝突變導致酶活性喪失，造成活性代謝產物不能生成，導致氯吡格雷抵抗產物不能生成，導致氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗預測氯吡格雷抵抗預測中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心oCYP2C19突變頻率存在顯著差異。白種人群中 PM 的發生率為 3%5%，東方人中 PM 的發生率高達 13%23%（我國約1.7-3億人）oCYP2C19酶活性在我國呈兩態分布，即PM(酶活性低下或無活性)和EM(酶活性正常)。最常見的

28、突變為CYP2C19*2和CYP2C19*3o臨床上許多藥物如地西泮、奧美拉唑、氟西汀、西酞普蘭和舍曲林等的代謝和療效依賴于CYP2C19的基因型中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心Alan JAMA 2009Clopidogrel maintenance dose related with CYP2C19 genotype中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心檢測內容：檢測內容：CYP2C19檢測方法：全血檢測方法：全血gDNA抽提焦磷酸測序抽提焦磷酸測序檢測結果：檢測結果：檢測位點檢測位點分型結果分型結果CY

29、P2C19*2野生型純合子野生型純合子 突變型雜合子突變型雜合子 突變型純合子突變型純合子 CYP2C19*3野生型純合子野生型純合子 突變型雜合子突變型雜合子 突變型純合子突變型純合子 中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心CYP2C19*1/*1野生型純合子基因攜帶者建議使用常規劑量治療CYP2C19*1/*2和CYP2C19*1/*3突變型雜合子基因攜帶者建議適當增加劑量CYP2C19*2/*3突變型純合子基因攜帶者需進一步增加劑量，或添加其他藥物協同抗凝以獲得滿意療效用藥建議：用藥建議：中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心

30、國家GCP培訓中心臨床用藥存在問題：臨床用藥存在問題：用于冠心病心絞痛的治療及預防，也可用于降低血壓或治療充血性心力衰竭對心絞痛患者的遺傳學研究發現，線粒體乙醛脫氫酶（ALDH2）的酶活性，能夠對人體內乙醛的氧化起主要作用,其酯酶活性在硝酸甘油的體內生物轉化過程中起主要作用，能夠代謝硝酸甘油硝酸甘油療效預測硝酸甘油療效預測中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心p乙醇脫氫酶基因多態性能夠影響硝酸甘油的生物轉化，進而導致部分患者對硝酸甘油治療無效，這有助于解釋為何在臨床上心絞痛患者舌下含服硝酸甘油后，藥物反應的個體差異大p研究發現如ALDH2基因中攜帶Lys-504位點，患者就無法代謝硝酸甘油，從而無法產生一氧化氮，藥物也就不能發揮作用中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心o值得注意的是，在亞洲人群中，30%-50%的人都攜有Lys-504基因突變，遠遠高于歐美人群o國內研究還發現，中國漢族人群中，含服硝酸甘油無效的比例高達25%以上，基因多態性起到了非常重要的作用中南大學臨床藥理研究所 湘雅醫學檢驗所臨床藥理國家培訓中心 國家GCP培訓中心展展 望望o個體化治療將會為病人帶來更多的便利o個體化治療將會為醫生提供準確的信息o個體化治療會成為今后臨床治療的發展趨勢