心臟標志物檢測及臨床應用

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1、心臟標志物(cardiac biomarkers)：是指在循環血液中可測出的生物化學物質，能夠敏感、特異地反映心肌損傷(異常)及其嚴重程度，因而可以用作心肌損傷(異常)的篩查、診斷、評定預后和隨訪治療效果的標志心臟標志物正常情況下，主要或僅存在于心臟（心?。?，在心臟或心血管異常情況下由心臟大量釋放一、心肌蛋白二、CK-MB三、肌紅蛋白四、心肌酶譜五、利鈉肽六、心型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)七、CRPTnI：是抑制亞單位，可抑制肌球蛋白與肌動蛋白結合阻止肌肉收縮，有三種亞型：快骨骼肌亞型（fTnI）；慢骨骼肌亞型（sTnI）；心肌亞型（cTnI）；由于基因順序不同三者的一級結構也不完全相同，

2、cTnI相對fTnI和sTnI有約40%左右的氨基酸序列不同源性。獨特的氨基酸順序具有較高的心肌特異性和抗原特異性。cTnI在心肌中無其它亞型存在，故cTnI是一種理想的心肌細胞特異性標志物。肌鈣蛋白肌鈣蛋白I I分布：心肌肌鈣蛋白即cTnC、cTnT、cTnI主要以復合物的形式 存在于心肌收縮蛋白的細肌絲上，調節肌肉的收縮和舒張，cTnI在骨骼肌發育的各個階段都不表達，具有高度的心肌特異性，更優于cTnT。cTnI的特異性不受骨骼肌的損傷、劇烈運動和腎臟疾病的影響。正常情況下，健康人血中檢測不到cTnI，因此微小心肌損傷即可引起血清水平的顯著升高。cTnI含量為4-6mg/g濕重組織，而CK

3、-MB為1.4mg/g和肌紅蛋白為23.6mg/g濕重組織。肌鈣蛋白肌鈣蛋白I I在細胞內的分布與釋放在細胞內的分布與釋放心肌細胞受到可逆和不可逆的損傷時，cTnI就會從細胞里釋放到血液中。釋放時間：cTnI在急慢心肌梗死后4-6h在血中高于正常閾值，與CK-MB相近（4-6h升高），但出現晚于肌紅蛋白（2-4h）升高。12-36小時cTnI達到最高峰，增高可持續3-7d（cTnI）所以說cTnI的診斷窗口期長，優于LD的窗口期，所以cTnI可替代LD。肌鈣蛋白肌鈣蛋白I I的釋放的釋放 心肌梗死：由于長時間缺血導致的心肌細胞死亡(壞死）。心肌壞死可以通過血液中出現的從受損心肌細胞中釋放的不同

4、蛋白來識別。由于識別急性心肌梗死對于預后和治療選擇十分重要，對于所有疑似ACS患者都應檢測心肌壞死標志物。肌鈣蛋白I首選首選心肌梗死標志物心肌梗死標志物(歐洲心臟病協會）歐洲心臟病協會）cTnI是一個十分敏感和特異的急性心肌梗死標志物，損傷后4-6h達診斷決定值（0.16ng/ml為陽性診斷臨界值），14-36h達峰值，持續3-7天甚至14天。AMI發病后7天，cTnI診斷的敏感性超過LD1/LD2，其敏感度為97%，特異性98%.cTnI升高的程度與心肌梗死的面積有關。1、cTnI對對AMI的診斷應用的診斷應用采用溶栓療法AMI患者使冠脈復通后cTnI的峰值提前至15-18小時，而且上升的速

5、度較快，而溶栓未通的患者峰值出現在24-30小時，而且上升的速度較慢。2、cTnI在溶栓后再灌注的判斷應用在溶栓后再灌注的判斷應用cTnI對不穩定性心絞痛和非Q波AMI，血中的陽性率為20-40%，這類病人屬高?；颊?，30天或6個月內發生AMI和死亡率均明顯高于陰性者，應及時采用經皮冠狀動脈成形術或溶栓治療。cTnI升高強烈提示近期死亡率升高，非ST段抬高型急性冠脈綜合征的病人發生非致命性心梗也提高。cTnI升高CK-MB正常時，提示病人有微小心肌損傷，以后的死亡發生率、心梗、血運重建率增加。臨床測到cTnI升高,都提示心臟病發生率增高。3、cTnI對心肌損傷的預測對心肌損傷的預測1.心臟挫傷

6、或其他創傷，包括手術、消融、起搏等2.急性或慢性心力衰竭3.主動脈夾層4.主動脈瓣膜病5.肥厚型心肌病6.快速或緩慢性心率失常，或心臟傳導阻滯7.心尖彭隆綜合征8.橫紋肌溶解伴心臟損傷9.肺栓塞、嚴重肺動脈高壓10.腎功能衰竭11.急性神經系統疾病12.浸潤性疾病，如淀粉樣病變、血色沉著病硬皮病13炎癥疾病,心肌炎或心內膜心包炎的心肌波及14.藥物中毒或毒素15.重?；颊?，尤其是呼吸衰竭或敗血癥16.燒傷，尤其是大面積燒傷17.極度勞頓無明顯缺血性心臟病時肌鈣蛋白升高的原因無明顯缺血性心臟病時肌鈣蛋白升高的原因廣泛存在于心肌、骨骼肌、平滑肌、腦組織。心肌濕重組織CK-MB為1.4mg/g。Ck

7、-MB在外周血出現的時間與AMI的關系:AMI發病在6-30h其敏感性達到92-96%。目前將CK-MB作為早期心肌損傷標志物看待，診斷特異性達95%。二、二、Ck-MBCk-MBCK-MB在6-8小時開始升高，20-24小時達到高峰，36-72小時回復正常。故采血時間為12小時一次，連續3次CK-MB在急性心梗的變化 二、二、Ck-MBCk-MB快速、經濟、有效。與其他指標同時測定可用于判斷梗死范圍。能測定心肌再梗死。CK-MB作作為急性心肌梗死標志物的優點為急性心肌梗死標志物的優點肌紅蛋白（Myo）是存在于心肌和骨骼肌胞漿中的亞鐵血紅蛋白，不存在于平滑肌中。肌紅蛋白在AMI發病后14小時就

8、可在血中檢測到增高，6-7小時達到峰值，是目前代表心肌損傷的升高最早的生化標志物之一。肌紅蛋白無心肌特異性，其心肌和骨骼肌中含量豐富，AMI時能迅速釋放入血，具有高度的敏感性。因此，肌紅蛋白陰性有助于排除AMI的診斷肌紅蛋白是AMI早期診斷較好的生化標志物，但其特異性較差。三、肌紅蛋白三、肌紅蛋白標志物的濃度用AMI臨界值的倍數表示，即任何超過正常參照人群99個百分位的測量值（URL=正常參考上限)。在小面積梗死（一般是NSTEMI非ST段抬高心肌梗死)中，肌鈣蛋白水平稍微超過URL，而在大面積梗死（一般是STEMI)中可以上升到URL20至50倍。MyoMyo13h升高48h達到高峰 203

9、0h恢復正常水平CK-MBCK-MB38h升高824h達到高峰3d恢復正常水平cTn IcTn I48h升高816h達到高峰510d恢復正常水平天門冬氨酸轉氨酶（AST）乳酸脫氫酶及同酶（LD）急性心肌梗死時急性心肌梗死時LD及同工酶的應用原則及同工酶的應用原則 限制應用，不作常規檢查，個案處理，主要用于排除AMI診斷。胸痛發作24h后測定LD同工酶作為CK-MB補充。CK-MB或cTnI陽性結果，沒必要作LD及同工酶檢測，因LD在血中出現較遲，發病8-12h出現血中，48-72達峰值。LD及同工酶對AMI的敏感性和特異性較差?，F已不作為診斷心肌梗死的標志物。四、心肌酶譜四、心肌酶譜CK-MB

10、和肌紅蛋白診斷早期（6小時內）心肌梗死(MI)最有效，而cTnI則對心臟有高度特異性，病程晚期診斷心肌梗死MI最有效。肌鈣蛋白（cTnI）能夠發現少量心肌損害，即“微灶性MI”（微梗死），肌鈣蛋白的濃度對預后的評價更有意義。CK-MB是大面積MI有用的標記物，但是CK-MB正常不能除外微梗死，也不能除外微梗死不良后果的危險。CK-MB要連續測定。使用肌鈣蛋白時，臨床醫務人員和檢驗科人員要熟悉使用方法，努力協作，縮短測定時間。強調：發病6小時內，肌鈣蛋白可以不升高，此時如果陰性，在發病8-12小時應再次測定。心肌標志物應用一般原則心肌標志物應用一般原則MyoCK-MBcTnI心肌酶譜臨床應用心肌

11、酶譜臨床應用一級 1.表現ACS癥狀的所有患者均應進行心肌標志物的檢測 2.患者的臨床表現、心電圖應該與心肌標志物結合診斷心梗 3.肌鈣蛋白I是診斷心梗的首選標志物。4.患者入院即刻就應采血測定，對于大多數的病人，應分別在入院即刻和6-9小時采血。5.出現在ACS臨床表現24小時內，至少有1次肌鈣蛋白I濃度超過參考閾值，（觀察肌鈣蛋白I濃度的升高或降低有利于識別心肌損傷的時間）。應用生物標志物診斷心肌梗死的建議二級1.癥狀發作6小時內的患者，除肌鈣蛋白I外，還應考慮早期心肌壞死標志物。肌紅蛋白是目前最廣泛的用于早期診斷的標志物。2.早期多次采血測定心肌標志物可以為綜合治療策略的制定提供有益參考

12、。應用生物標志物診斷心肌梗死的建議一級：1.疑似為ACS患者，應該根據臨床癥狀、體征、心電圖和生物標志物進行早期危險分層。2.肌鈣蛋白I是進行危險分層的首選標志物，如果可行，所有疑似為ACS患者均應進行肌鈣蛋白I的檢測。臨床癥狀符合ACS的患者，肌鈣蛋白I峰值超過參考閾值，將預示其病死和缺血時間再發生率的危險增加。3.應在患者入院即刻并根據臨床實際情況在入院后進行一系列檢測。對于大多數患者，應在入院即刻及入院后6-9小時進行采血測定。4.除肌鈣蛋白I外，測定NT-proBNP對于ACS患者進行危險評估也是有幫助的。應用生物標志物進行ACS危險分層的建議二級：1.除肌鈣蛋白I和心電圖外，對于心肌

13、缺血可能性低的患者，測定心肌多種標志物有助于排除ACS.2.除肌鈣蛋白I外，測定多種標志物有助于加強ACS患者的危險分層。3.因為與治療策略密切相關，早期重復測定肌鈣蛋白I（如入院后2-4小時）是適當的。應用生物標志物進行ACS危險分層的建議 人心房利鈉肽(h-ANP)腦利鈉肽(h-BNP)C利鈉肽(h-CNP)的結構 ANP主要由心房肌細胞分泌，可介導許多生物活性作用，如擴張血管，排鈉利尿，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，對抗腎上腺素能神經系統，抑制血管平滑肌增生等。BNP主要貯存于心室肌中，其結構與作用均與ANP十分相似，正常時血液循環中BNP的水平比ANP低得多，BNP可使血管擴張，排

14、鈉利尿。CNP主要存在于血管，為內皮細胞所分泌，可擴張周圍血管，降低動脈壓，抑制內皮素，但其鈉利尿作用微弱。已發現利鈉肽至少有3種受體（A,B,C），A及B受體可介導利鈉肽的血管擴張劑鈉利尿作用，C受體則主要是一種清除受體，可將利鈉肽清除出血液循環。五、利鈉肽ANP or ANF:主要在心房表達，（也存在于其它組織）。其分泌與心房壓 力相關。通過肽鏈內切酶或清除受體的作用而排出。BNP:主要在心室表達,同時也存在于腦組織;在血漿中的半衰期長于ANP。左心室功能不全時,由于心肌擴張而快速合成與釋放入血.CNP:主要表達在血管組織。明確的功能尚不清楚Urodilatin(腎源性利鈉肽):在腎臟產生

15、，隨尿液分泌排泄。明確的功能尚不清楚BNPNatriuretic Peptide,NP 利鈉肽類利鈉肽類鈉尿肽家族共有三種肽，心利鈉肽（ANP），腦（或B型）利鈉肽（BNP)和C型利鈉肽(CNP).這些神經激素是心肌細胞響應心室壁壓力的增加而釋放。BNP由心室分泌，少量由心房分泌，其前體分子ProBNP被剪切后以BNP的形式出現在血液中。這個剪切的過程還導致N末端對應物NT-ProBNP的形式出現在血液中。因此，在收縮時心力衰竭(HF)時該分子的血液濃度增加。氨基末端氨基末端-B-B型鈉尿肽原型鈉尿肽原Pre-Pro-BNP1-134（前腦利鈉肽）（前腦利鈉肽）26-氨基信號序列NT-proB

16、NP1-76 N末端腦鈉肽前體BNP77-108腦鈉肽Pro-BNP1-108（腦利鈉肽原）（腦利鈉肽原）t1/2=18 分鐘 室壁張力增加室壁張力增加t1/2=60-120 分鐘腦鈉肽的演變腦鈉肽的演變 BNP主要在心室肌細胞合成，以PreproBNP（134個氨基酸）存在于心室肌細胞的分泌顆粒中，切去N端26個氨基酸，成為 ProBNP（108個氨基酸），經furin的作用分解為無活性的NT-proBNP（76個氨基酸）及有活性的BNP（32個氨基酸）腦利鈉肽原腦利鈉肽原N末端腦鈉肽前體腦鈉肽人腦利鈉肽（hBNP）NT-proBNP心房細胞的組織表達較心室細胞豐富。但由于心室體積遠大于心房

17、，7088的NT-proBNP來源于心室細胞。透壁性心梗由于左心室重塑造成的直徑和內壓增加，或作為最初缺血損傷的后果，是AMI患者NT-proBNP升高的原因。除心肌細胞外，人體的大腦、肺、腎臟、大動脈及腎上腺還有低濃度的BNP釋放。NT-proBNP組織分部NT-proBNP用于診斷或排除急性HF具有高度的敏感性和特異性，是醫生對急性呼吸困難患者進行診斷和分診時既經濟又有效的輔助工具。NT-proBNP450ng/l提示心衰的可能性較大。在對NT-proBNP水平進行診斷時必須結合患者完整的病史和體格檢查。NT-proBNP在急性呼吸困難的患者中評估在急性呼吸困難的患者中評估HF(收縮性心力

18、衰竭)75 years100-125 ng/L125-450 ng/L125 ng/L450 ng/LNT ProBNP 100ng/L:至少 3次入院時治療24小時后出院前即時檢驗(POCT)AMI后 450ng/l對于鑒別高危個體具有很好的價值。聯合檢測聯合檢測cTnIcTnI和和NT-proBNPNT-proBNP意義意義據報道，患者推遲在疑似HF的急診患者中進行初次NT-proBNP檢測或治療延遲，會增加院內死亡率，所以及時的檢測非常關鍵。在入院后4、12和24小時進行連續檢測有助于證實急性HF的診斷。NT-proBNP水平的變化還可以預測出院后的治療結果。NT-proBNPNT-pr

19、oBNP檢測的最佳時機是何時？檢測的最佳時機是何時？據報道，患者推遲在疑似HF的急診患者中進行初次NT-proBNP檢測或治療延遲，會增加院內死亡率，所以及時的檢測非常關鍵。在入院后4、12和24小時進行連續檢測有助于證實急性HF的診斷。NT-proBNP水平的變化還可以預測出院后的治療結果。NT-proBNPNT-proBNP檢測的最佳時機是何時？檢測的最佳時機是何時？FABP是一組多源性的小分子細胞內蛋白質，分子量為1216ku，廣泛存在于哺乳動物的小腸、肝、脂肪、心、腦、骨骼肌等多種細胞中，目前已鑒定出9種不同類型的FABP，其蛋白質序列有較大的同源性。FABP是多基因家族，大約有20個

20、相同的成員，不同種屬動物、不同組織FABP的結構有很多同型異構體。H-FABP是心臟細胞胞質中含量最豐富的蛋白質之一心肌受損時心肌受損時H-FABP可以很快地釋放出來，受損心可以很快地釋放出來，受損心肌的多少是血中肌的多少是血中H-FABP濃度升高程度的直接原因，濃度升高程度的直接原因，臨床上已臨床上已經證實經證實H-FABP濃度能夠估測心肌的受損濃度能夠估測心肌的受損面積面積。大約。大約50%80%的心臟的心臟能量都是由脂質氧化能量都是由脂質氧化提供的，提供的，H-FABP在心肌在心肌代謝中特別重要，由于代謝中特別重要，由于H-FABP在心肌受損在心肌受損90min后即可迅速地測量出來。因后

21、即可迅速地測量出來。因此，此，H-FABP是一種潛在的可以幫助測定心肌受損是一種潛在的可以幫助測定心肌受損癥狀開始的指標。因此癥狀開始的指標。因此,血漿血漿H-FABP水平可以預測水平可以預測急性心肌梗死急性心肌梗死（AMI）、）、充血性心力衰竭充血性心力衰竭、急性肺急性肺栓塞栓塞等疾病的等疾病的發生發生及及判斷判斷患者的預后?；颊叩念A后。H-FABP早期診斷早期診斷AMI 早期早期AMI患者經常表現出非典型癥狀，患者經常表現出非典型癥狀，為了及時診斷和救治患者，就必須有敏感特異性的為了及時診斷和救治患者，就必須有敏感特異性的指標。指標。H-FABP可以作為早期急性可以作為早期急性心肌梗死心肌

22、梗死的的生物生物學學指標指標。當。當心肌細胞心肌細胞受損時可快速釋放到受損時可快速釋放到血液血液中，中，其血漿濃度在其血漿濃度在AMI發生發生1.33h開始升高，開始升高，8h左右左右達高峰，達高峰，1224h恢復正?；謴驼-FABP已經在歐洲上市的已經在歐洲上市的H-FABPH-FABP快速診斷試劑臨床觀察結果顯示：快速診斷試劑臨床觀察結果顯示：H-FABP診斷早期AMI的敏感性為77.4%，特異性為89.4%cTnI 診斷早期AMI的敏感性為21.3%，特異性為96.9%H-FABP在AMI發病后30分鐘至3小時在血液中升高，其診斷早期AMI的靈敏度為78%，明顯高于cTnI（6-44

23、%）、cTnT（50-59%）、CK-MB（17-62%）、Mb（50-59%）。H-FABPPrimary Proinflammatory Cytokines 主要炎性細胞因子主要炎性細胞因子(eg,IL-1,TNF-,IL-6IL-6)“Messenger”Cytokine信使細胞因子信使細胞因子ICAM-1細胞黏附因子細胞黏附因子 Selectins,HSPs,etc熱休克蛋白熱休克蛋白LiverProinflammatory RiskFactors促炎風險因子促炎風險因子Endothelium內皮細胞內皮細胞 and Other Cells和其他細胞和其他細胞CRPCirculation循環循環hsCRP動脈粥樣硬化病變進程AS形成過程形成過程AS形成過程形成過程hsCRP的臨床應用hshsCRPCRP的臨床應用的臨床應用無癥狀無癥狀周圍動脈手周圍動脈手術術間歇性間歇性hsCRPhsCRP的臨床應用的臨床應用