抗腫瘤藥物介紹及毒副作用預防

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1、 1942年氮芥被成功地應用于淋巴瘤的治療。其后又陸續合成了塞替哌、CTX、5-FU等。50-60年代BLM、VCR、MMC等。70年代的發現及應用大大提高了療效，具有里程碑的意義。80-90年代 研制成功并大規模推向臨床。其后拓撲替康、CPT-11、健則及草酸鉑等陸續上市。治療模式由單藥、姑息治療向多藥聯合、根治性治療轉變。中國醫學科學院腫瘤醫院婦瘤科中國醫學科學院腫瘤醫院婦瘤科 李李 斌斌 1.周期非特異性藥物（周期非特異性藥物（cell cycle non-specific agent,CCNSA）本本類藥物能與細胞中的類藥物能與細胞中的DNA發生共價結合，阻礙其功能。對增殖發生共價結合

2、，阻礙其功能。對增殖細胞群中各期細胞包括細胞群中各期細胞包括G0期細胞均有殺傷作用。其療效與劑量期細胞均有殺傷作用。其療效與劑量成正比。如烷化劑、鉑類、蒽環類藥物等。成正比。如烷化劑、鉑類、蒽環類藥物等。2.周期特異性藥物（周期特異性藥物（cell cycle specific agent,CCSA）僅對腫瘤僅對腫瘤細胞增殖周期中的某一期有較強作用，對細胞增殖周期中的某一期有較強作用，對G0期細胞不敏感。其期細胞不敏感。其特點是呈給藥時間依賴性，宜小劑量持續給藥。特點是呈給藥時間依賴性，宜小劑量持續給藥。1影響核酸（影響核酸（DNA及及RNA）生物合成的藥物：）生物合成的藥物：MTX、5-FU

3、、6-MP、Ara-C、健則等。、健則等。2直接破壞直接破壞DNA并阻止其復制的藥物：烷化劑并阻止其復制的藥物：烷化劑 CTX，鉑類，鉑類PDD、抗生素、抗生素 MMC、BLM，喜樹堿類等。，喜樹堿類等。3 嵌入嵌入DNA中干擾核酸合成的藥物：放線菌類、蒽環類藥物。中干擾核酸合成的藥物：放線菌類、蒽環類藥物。4.影響蛋白質合成的藥物：如干擾微管蛋白形成藥物影響蛋白質合成的藥物：如干擾微管蛋白形成藥物 VCR、NVB、TAX等。等。VCR、NVB能抑制微管聚合，而紫杉醇能促進微管聚能抑制微管聚合，而紫杉醇能促進微管聚合抑制其解聚。合抑制其解聚。喜樹堿類作用于喜樹堿類作用于DNA拓撲異構酶拓撲異構

4、酶-I；VP-16作用于作用于DNA拓撲異構酶拓撲異構酶-II。維甲酸誘導腫瘤細胞分化。維甲酸誘導腫瘤細胞分化。血管抑制素和內皮抑制素。血管抑制素和內皮抑制素。單克隆抗體的應用，如單克隆抗體的應用，如Herceptin。三氧化二砷誘導細胞調亡治療白血病。三氧化二砷誘導細胞調亡治療白血病。減少減少P-糖蛋白表達，逆轉多藥耐藥性（糖蛋白表達，逆轉多藥耐藥性（MDR）指某一藥物血藥濃度減少一半所需的時間。體現體內藥物消指某一藥物血藥濃度減少一半所需的時間。體現體內藥物消除的快慢，是確定給藥間隔和速度的重要參考。除的快慢，是確定給藥間隔和速度的重要參考。是指藥物在其中溶解體液的容積。脂溶性藥物較水溶性

5、藥是指藥物在其中溶解體液的容積。脂溶性藥物較水溶性藥物分布容積大。物分布容積大。表示單位時間內機體將多少容積血液中的藥物清除干凈。反表示單位時間內機體將多少容積血液中的藥物清除干凈。反應肝、腎的清除能力。應肝、腎的清除能力。隨時間變化血藥濃度曲線下總面積。以動物模型隨時間變化血藥濃度曲線下總面積。以動物模型推測人的耐受劑量，進行一期臨床試驗的依據。推測人的耐受劑量，進行一期臨床試驗的依據。吸收情況不一吸收情況不一 組織分布特異性不夠組織分布特異性不夠 代謝與排泄較快代謝與排泄較快一級消除的速率過程一級消除的速率過程一級分布和消除的速率過程一級分布和消除的速率過程零級速率過程受飽和能力限制的速率

6、過程零級速率過程受飽和能力限制的速率過程連續多次給藥的速率過程連續多次給藥的速率過程 血藥濃度恒定血藥濃度恒定 血藥濃度有波動血藥濃度有波動一般來說不同作用原理的藥物合用，能對腫瘤細胞形成多個生化損傷，可增強療效并減少耐藥性。分析不同腫瘤細胞增殖的時相特點，再根據藥物作用的周期選擇性及時相選擇性，設計組合出不同的聯合用藥方案。實體瘤G0期細胞較多，一般先使用周期非特異性藥物。胃腸道腫瘤宜用5-FU；減少重疊毒性，保持在患者可耐受范圍內，給藥強調個體化。盡量采取大劑量間隙給藥方法，以利肝腎功能及血象恢復。1 減少藥物毒性，以保證抗癌藥劑量足夠。如IFO合用Mesna。2 加強抗癌藥療效，而不增加

7、毒性。如化療增敏劑 CF能增加5-FU與腺甘酸合成酶的結合加強療效?？梢姷牟≡钔耆?，超過一個月?？梢姷牟≡钔耆?，超過一個月。腫塊縮小腫塊縮小50%以上，時間不少于以上，時間不少于4周。周。腫塊縮小不及腫塊縮小不及50%，或增大未超過，或增大未超過25%.一個或多個病灶增大一個或多個病灶增大25%以上或出現新病灶。以上或出現新病灶。作用 常見的有組織紅腫、疼痛和靜脈炎。刺激性較強的有ADM、THP、EPI、MMC、NVB等。鎖穿給藥可避免外滲；如出現外滲可冰袋制動、硫酸鎂、肝素軟膏外用。骨髓抑制是多數抗腫瘤藥物的毒副反應,表現為粒細胞、紅細胞和血小板減少?？衫^發感染、出血，危及生命，應積

8、極預防、及時處理?？垢腥?、隔離，應用GCSF、TPO，輸注血小板等。食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。常見有PDD、5-FU、抗生素、烷化劑等。胃復安、5HT拮抗劑處理，腹瀉給與易蒙停等緩瀉劑。SGPT升高，如CBP等。明顯SGPT升高（大于正常值的1.5倍），應推遲化療，保肝治療。PDD是最易引起腎臟損害的藥物；而CTX可引起出血性膀胱炎。水化、利尿、應用尿路保護劑。以ADM最為常見，與劑量有關。注意心電圖變化。紫杉醇等藥物可致嚴重過敏反應，用藥前需進行抗過敏預處理。長期用BLM可發生間質性肺炎及肺纖維化。注意累計劑量。生物堿類藥物對周圍神經有明顯的毒副作用。營養神經藥物。脫發、色素沉著和皮

9、疹。HGB(g/L)110 95109 8094 6579 4.0 33.9 2.02.9 1.01.9 2.0 1.51.9 1.01.4 0.50.9 100 7599 5074 2549 25惡心、嘔吐 無 惡心 暫時性 需治療 難控制 嘔吐 嘔吐 嘔吐腹瀉 無 暫時性 能耐受 不能耐受 血性腹瀉 （2天）需治療正常 感覺異常 嚴重異常 不能耐受 癱瘓 或腱反射 輕度無力 感覺異常 減退 運動障礙 最早應用于臨床并取得突出療效的抗腫瘤藥物，目前主要用于惡性淋巴瘤及癌性積液。與鳥嘌呤第7位氮共價結合，產生DNA雙鏈交叉聯結。惡性淋巴瘤及癌性積液。6mg/m2小壺沖入。也可腔內注射。消化系統

10、反應、骨髓抑制、脫發、注射于血管外可引起潰瘍。揮發性強，對醫護不利。五十年代進入臨床，應用廣泛。進入體內被肝臟磷酰胺酶水解活化形成磷酰胺氮芥起作用。必需靜脈注射，不可動脈灌注或腔內注入。廣泛應用多種腫瘤。500 mg/m2+NS少量，小壺沖入。消化系統反應、骨髓抑制、脫發。異環磷酰胺為磷酰胺類的衍生物，其抗瘤譜與環磷酰胺不完全相同。亦需肝臟代謝活化，與環磷酰胺不同之處是IFO不形成去甲氮芥，而形成雙功能烷化集團。宮頸癌、肉瘤等。1-2g+Ringers液500ml連續5天應用可使IFO清除加快，毒性減低而作用不減。不良反應：不良反應：羥基-異環磷酰胺具有尿路刺激癥狀，大劑量應用必須使用尿路保護

11、劑Mesna。Mesna可中和羥基-異環磷酰胺。按1/5比例第0，4，8小時沖入。3-4級血液學毒性。簡介：簡介：臨床上常用抗癌藥物。三種途徑體內轉變為FUTP、FDUTP、FDUMP偽代謝物，干擾RNA、DNA合成。周期特異性藥物，主要作用于S期。CF可使5-FU抗腫瘤作用大大增強。消化道腫瘤、乳腺癌。亦可用作宮頸癌的增敏化療。1g/天，加入5%GS中，4-5天，連續注射。CF 200mg/m2。消化系統反應，嚴重腹瀉?？谇粷?、惡心、嘔吐、血液學毒性。新型抗癌藥物，新的胞嘧啶核苷衍生物。主要代謝產物細胞內摻入DNA，作用于G1/S期。還能抑制核苷酸還原酶。保護自身代謝產物降解，自我增效。肺

12、癌、胰腺癌、卵巢癌。800mg/m2+NS中滴注3060分鐘，第1、8天。骨髓抑制，嚴重的中性粒細胞減少及血小板降低。便秘、腹瀉。新型口服抗代謝藥物。150mg/片?？诜篌w內活化為氟尿嘧啶氨甲酸酯，最終催化為Fu。吸收好，腫瘤內保持高濃度，具有選擇性作用，副作用低。乳腺癌、大腸癌，并試用于卵巢粘液性癌。每日2500mg/m2，分兩次在早晚飯后半小時吞服，連續兩周停一周，第四周重復。消化系統反應，腹瀉?？谇粷?，血液學毒性，手足綜合征。橙紅色粉末，不易溶?？刹迦隓NA相鄰堿基對之間，使DNA斷裂。周期非特異性藥物，S期最敏感。白血病、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌等。40 mg/m2+NS100ml

13、，每3-4周一次。惡心、嘔吐；表現為白細胞減少?？偭?00 mg/m2的病人大多數發生心力衰竭。100%的病人發生。引起組織潰瘍壞死。藥理作用、臨床應用同阿霉素，但比阿霉素體內代謝快，引起消化系統反應、血液學毒性、脫發及心臟毒性都明顯低于阿霉素。50 mg/m2每3-4周一次。藥理作用、臨床應用同阿霉素，引起消化系統反應、血液學毒性、脫發及心臟毒性介于阿霉素與表阿霉素之間。35-50 mg/m2每3-4周一次。本品是一種脂質體制劑，系將鹽酸多柔比星通過與甲氧基聚乙二醇的表面結合包封于脂質體中。這種工藝被稱作為空間穩定或隱匿，可以保護脂質體免受單核巨噬細胞系統（MPS）識別，從而延長其在血液循環

14、中的時間。作用于阿霉素相同。毒副作用主要有過敏反應、手足綜合癥、口腔炎等。單藥40 mg/m2每4周一次。為日本學者發明。體內轉化為雙功能烷化劑，產生DNA雙鏈交叉聯結，抑制DNA合成。膀胱癌、宮頸癌等。靜脈注射 10 mg/m2+少量NS，每3-4周一次。動脈注射、膀胱灌注。血液學毒性、肺毒性、藥物外滲引起組織潰瘍壞死。主要抑制胸腺嘧啶核甘摻入DNA，與DNA 結合使之破壞。為周期特異性藥物，作用于G2期。皮膚癌、鱗癌、生殖細胞腫瘤。15 mg+NS中，緩慢滴注，第1-3天，3-4周一次。發熱及肺纖維化。發熱可對癥處理。BLM終身劑量限制為300mg，療程中需監測胸片變化。白色粉末,易溶于水

15、。抑制微管蛋白聚合,影響紡錘體微管的形成，作用于M期。急性白血病、惡性淋巴瘤、生殖細胞腫瘤。一般1-2mg/療程。神經毒性：為劑量限制性毒性，主要引起外周神經癥狀。諾維苯，淡黃色液體。為半合成長春堿類化合物，抗癌機理同長春新堿。但具有更廣的抗瘤譜及其更低的神經毒性。NSCLC、卵巢癌、轉移性乳癌。40-50 mg/療程，加入50mlNS快速輸入（10m）。血液學毒性、神經毒性，可致靜脈炎，滲漏可引起嚴重的皮膚潰瘍。為鬼臼毒半合成衍生物。作用于DNA拓撲異構酶-II，抑制有絲分裂，使其停止在晚S期或早G2期。卵巢癌的二線治療，生殖細胞腫瘤等。100 mg/天+NS500ml，連續5天，3-4周重

16、復?？诜P-16膠囊 50 mg/天，連續20天，28天為一周期。血液學毒性、消化系統反應。紫杉樹皮、樹干及針葉中提取物。促進微管聚合抑制其解聚，作用于G2期和M期。卵巢癌的一、二線治療，肺癌、乳癌的治療。聯合用藥150-175 mg/m2+5%GS中，3小時，每3-4周一次。血液學毒性、過敏反應、神經毒性、關節肌肉痛。為半合成紫杉類化合物。促進微管聚合抑制其解聚能力為紫杉醇的2倍。卵巢癌、肺癌、乳癌的治療。75 mg/m2+5%GS500ml，每3-4周一次。用藥前需抗過敏預處理。血液學毒性、過敏反應、神經毒性、體液潴留肺水腫。由美國研制的水溶的喜樹堿類化合物。選擇性地抑制DNA拓撲異構酶

17、-I的活性，S期特異性藥物。卵巢癌、肺癌。2+NS200ml，連續5天，每3-4周一次。3-4級血液學毒性，以中性粒細胞下降為主。由日本研制的水溶的喜樹堿類化合物。選擇性地抑制DNA拓撲異構酶-I，抗瘤譜廣。消化道腫瘤、卵巢透明細胞癌等。80 mg/m2，第1，8天，每4周一次。聯合MMC。血液學毒性、嚴重腹瀉。粉針劑，難溶于水。應用最廣泛、最有效、最重要，。20 mg/m2，連續5天；30 mg/m2，連續3天；大劑量可達80 mg/m2（需水化利尿，加快順鉑排出），常與其他抗腫瘤藥聯合應用?？捎米鞣派湓雒?。原則。血液學毒性、過敏反應、聽神經毒性、消化道反應、腎毒性。粉針劑，難溶于水。治療應

18、用：應用較廣泛。應用較廣泛。按AUC計算（單藥AUC=5，聯合AUC=4）。+5%GS500ml中避光輸注。3-4周重復。聽神經毒性、消化道反應、腎毒性較順鉑輕。血液學毒性較順鉑重。商品名為樂沙定。與順鉑的抗瘤譜完全不同，主要針對消化道腫瘤，目前也用于復發耐藥卵巢癌的二線化療。聯合130mg/m2，+5%GS500ml中輸注，每三周一次。用藥時患者需，以免引發喉痙攣。外周神經毒性。DTIC 針對參與腫瘤發生發展過程中細胞信號傳導通道和其他生物學途徑的治療手段，作用靶點可以使細胞表面的受體、細胞內信號傳導通道中的重要酶或蛋白質。當前的分子靶點主要包括腫瘤分化、周期、凋亡、浸潤、轉移等過程中，從D

19、NA/酶水平的任何分子。如單克隆抗體、抑制酶、蛋白活性小分子、抗血管生成抑制劑、信號傳導抑制劑、誘導凋亡等。吉非替尼（易瑞沙）：抗EGFR-TKI 藥物，流行的靶向治療藥物，主要治療NSCLC。埃羅替尼：抗EGFR-TKI 藥物，2004年FDA批準治療NSCLC。西妥昔單抗（愛必妥）：EGFR-單克隆抗體。主要用于治療轉移性結腸癌。ErbB2（HER2）抑制劑（赫塞?。┤嗽椿疕ER2受體抑制劑，主要用于HER2陽性的乳腺癌患者。貝伐單抗是針對VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體。貝伐單抗特異性結合于VEGF后能阻礙后者與內皮細胞表面受體Flt-1及KDR結合，使VEGF不能發

20、揮促進血管內皮細胞增殖以及腫瘤內血管新生的作用，從而阻斷對腫瘤生長至關重要的血液、氧氣和其他生長必需的營養供應，使之無法在體內生長和散播轉移，令化療能夠在腫瘤中有效發揮作用,進而延緩腫瘤的生長和轉移。Avastin是代表性藥物，主要用于治療大腸癌，對于治療卵巢癌有較好的前景。沙利度胺（恩度）：有抗血管生成和免疫調節作用，作用機制通過抑制VEGF、TNF-a、IL-6等因子發揮作用，不增加化療毒性，用于黑色素瘤等。培美曲塞（力比泰）：力比泰屬于抗代謝類抗腫瘤化療藥物,具有獨特的多靶點作用機制,可同時抑制3個葉酸依賴性酶:胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D移酶(GARFT),從而抑制DNA、RNA的合成。用于腹膜間皮瘤及肺癌等。