抗高血壓藥物

《抗高血壓藥物》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《抗高血壓藥物（98頁珍藏版）》請在裝配圖網上搜索。

1、抗高血壓藥物和利尿藥 l【高血壓】【高血壓】高血壓是以體循環動脈血壓增高為主要高血壓是以體循環動脈血壓增高為主要表現的臨床綜合征，是最常見的心血管疾病。表現的臨床綜合征，是最常見的心血管疾病。l【高血壓診斷標準】世界衛生組織建議：成人血壓超【高血壓診斷標準】世界衛生組織建議：成人血壓超過過140/90 mmHg140/90 mmHg。第一節第一節 抗高血壓藥物抗高血壓藥物血容量增大和心輸出量增大。血容量增大和心輸出量增大。動脈血管硬化，彈性降低。動脈血管硬化，彈性降低。外周循環阻力變大：指小動脈和微動脈對血流的阻力。外周循環阻力變大：指小動脈和微動脈對血流的阻力。血壓血壓=輸出量輸出量 x x

2、 總外周阻力總外周阻力高血壓形成與調節機制高血壓形成與調節機制抗高血壓藥物按其作用機理分類l交感神經藥物交感神經藥物l血管擴張藥物血管擴張藥物l作用于腎素血管緊張素系統的藥物作用于腎素血管緊張素系統的藥物l鈣離子通道拮抗劑鈣離子通道拮抗劑l利尿藥利尿藥腦神經節心輸出量增加腎臟血管收縮血流量增加高血壓外周阻力增加 甲基多巴 鹽酸可樂定神經阻斷劑利血平血管擴張劑ACE抑制劑血管緊張素利尿劑-受體阻斷劑腎素-血管緊張素-醛固酮 系統增大血容積第一節第一節 抗高血壓藥物抗高血壓藥物l一、交感神經藥物一、交感神經藥物l二、血管擴張藥二、血管擴張藥l三、血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素三、血管緊張素轉化

3、酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑。受體拮抗劑。1.1.作用于中樞神經系統的藥物作用于中樞神經系統的藥物莫索尼定 Moxonidine IR1(+)NNClCH3ONHH3CHNN可樂定 Clonidine IR1(+):降壓 (+):副作用NHHNNClCl（中樞鎮靜（中樞鎮靜,心動過速，精神抑郁心動過速，精神抑郁)1.1.作用于中樞神經系統的藥物作用于中樞神經系統的藥物 中樞中樞 受體激動劑受體激動劑 因分子中有兩個相鄰的酚羥基，易氧化變色，故制劑因分子中有兩個相鄰的酚羥基，易氧化變色，故制劑中常加入還原劑以增加穩定性，同時應避光保存。中常加入還原劑以增加穩定性，同時應避光保存。在堿性溶液中更

4、易氧化，氧化中因形成吲哚醌類而使在堿性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌類而使溶液顏色逐漸變深，后者進一步聚合生成黑色聚合物。溶液顏色逐漸變深，后者進一步聚合生成黑色聚合物。與水合茚三酮反應，顯藍紫色。與水合茚三酮反應，顯藍紫色。屬中強度降壓藥。屬中強度降壓藥。HOHOOHOH2NCH3甲基多巴甲基多巴Methyldopa2.2.作用于神經末梢的藥物作用于神經末梢的藥物NHNCH3OHHHOCH3CH3OOCOOCOCH3OCH3OCH3123456789101112131415161718192021利舍平 ReserpineNHNHNHNHCH3O地舍平 Deserpidine美索舍平 M

5、ethoserpidine阻止囊泡再攝取阻止囊泡再攝取2.2.作用于神經末梢的藥物作用于神經末梢的藥物胍乙啶胍乙啶Guanethidine胍那佐啶胍那佐啶GuanazodineNHCH2NHCNH2NHNCH2CH2NHCNH2NH進入囊泡置換去甲腎上腺素進入囊泡置換去甲腎上腺素3.3.神經節阻斷藥神經節阻斷藥六甲溴銨 Hexamethonium bromide2Br-.H3CN+(CH2)6H3CH3CN+CH3CH3CH3美卡拉明 MecamylamineCH2CH3CH3CH3NHCH3HCl與乙酰膽堿競爭受體，切斷神經沖動的傳導，引起血管舒張，與乙酰膽堿競爭受體，切斷神經沖動的傳導，引

6、起血管舒張，血壓下降。血壓下降。二、血管擴張藥物l直接松馳血管平滑肌的藥物，此類藥物具有較強的降壓直接松馳血管平滑肌的藥物，此類藥物具有較強的降壓作用。作用。l此類藥物有鉀通道調節劑和此類藥物有鉀通道調節劑和NONO供體藥物。供體藥物。l鉀通道調節劑鉀通道調節劑 -苯并肽嗪類衍生物苯并肽嗪類衍生物NNNHNH2NHNH2NNNHNH2NNNHNHCOOC2H5NNHNNCH3CH3CH3 肼屈嗪肼屈嗪 雙肼屈嗪雙肼屈嗪 托屈嗪托屈嗪 布屈嗪布屈嗪持久 緩慢 腎功不全持久 心臟刺激性小米諾地爾米諾地爾l米諾地爾又名長壓定，經轉磺酶代謝生成活性代謝物米諾米諾地爾又名長壓定，經轉磺酶代謝生成活性代謝

7、物米諾地爾硫酸酯。地爾硫酸酯。l使血管平滑肌細胞上的使血管平滑肌細胞上的ATPATP敏感性鉀通道開放，發揮降壓敏感性鉀通道開放，發揮降壓作用。作用。NNNH2NH2NO米諾地爾NNNH2NH2NMinoxidil N-O-sulfateOSO3活性無活性無活性NNNH2NH2NMinoxidil N-O-glucuronideOOCOOOHHOOH吡那地爾l結構特點：三取代胍，其取代基分別為吡啶基、氰基和烷結構特點：三取代胍，其取代基分別為吡啶基、氰基和烷基?；?。l氰基亞胺基團被硫和氰基亞胺基團被硫和-NH-NH-取代后，活性較低；取代后，活性較低；l吡啶基與胍基連接的位置，以吡啶基與胍基連接

8、的位置，以3 3位吡啶基取代活性相應較位吡啶基取代活性相應較好。好。l吡啶基雖可以由苯環置換，但苯環的對位應有吡啶基雖可以由苯環置換，但苯環的對位應有NO2NO2或或CNCN取取代；代；l烷基一般是短的支鏈烷基。吡那地爾結構有一個手性碳原烷基一般是短的支鏈烷基。吡那地爾結構有一個手性碳原子，藥用雖為消旋體，但活性的貢獻卻是子，藥用雖為消旋體，但活性的貢獻卻是(-)-R(-)-R構型的對構型的對映體。映體。NHNHNCH3CH3CH3CH3NCN第一節第一節 抗高血壓藥物抗高血壓藥物l一、交感神經藥物一、交感神經藥物l二、血管擴張藥二、血管擴張藥l三、血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素三、血管緊

9、張素轉化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑受體拮抗劑主要學習內容主要學習內容 l一、一、ACE ACE 抑制劑抑制劑 卡托普利卡托普利*l二、二、AngAng拮抗劑拮抗劑 氯沙坦氯沙坦一、血管緊張素轉化酶抑制劑一、血管緊張素轉化酶抑制劑 l根據根據ACEACE活性部位的化學結構設計出的活性部位的化學結構設計出的ACE ACE 抑制劑抑制劑 可以抑制可以抑制AngAng的生成的生成 減少緩激肽的失活減少緩激肽的失活 抗高血壓藥物抗高血壓藥物l合理藥物設計的范例合理藥物設計的范例血管緊張素轉化酶血管緊張素轉化酶(ACE)l關鍵酶關鍵酶 體內調節血壓的腎素體內調節血壓的腎素-血管緊張素系統血管緊張素系統

10、血管緊張素血管緊張素 l導致血壓上升導致血壓上升 強烈的收縮外周小強烈的收縮外周小 動脈的作用動脈的作用 促進醛固酮的合成促進醛固酮的合成 和分泌和分泌 重吸收重吸收Na+Na+和水和水 增加了血容量增加了血容量血管緊張素血管緊張素血管收縮血管收縮醛固酮分泌醛固酮分泌血壓升高血壓升高血管緊張素血管緊張素 l最強的升壓活性物質。最強的升壓活性物質。升壓效力比升壓效力比NANA強強40405050倍。倍。0.1 ppm 0.1 ppm 仍有收縮血管作用。仍有收縮血管作用。ACE即緩激肽酶即緩激肽酶 l緩激肽擴張血管、降低血緩激肽擴張血管、降低血壓。壓。ACEACE大量存在于血管內皮大量存在于血管內

11、皮細胞的膜表面。細胞的膜表面。血液中內源性血液中內源性AngIAngI和緩激和緩激肽均可被其轉化。肽均可被其轉化。緩激肽緩激肽緩激肽降解緩激肽降解血管擴張血管擴張間接引起血壓升高間接引起血壓升高血管緊張素轉化酶（血管緊張素轉化酶（ACE）ACE 對血壓的調節作用對血壓的調節作用血管緊張素原血管緊張素原血管緊張素血管緊張素血管緊張素血管緊張素血管收縮血管收縮醛固酮分泌醛固酮分泌血壓升高血壓升高緩激肽緩激肽緩激肽降解緩激肽降解血管擴張血管擴張間接引起血壓升高間接引起血壓升高血管緊張素轉化酶（血管緊張素轉化酶（ACE）腎素腎素卡托普利卡托普利(含巰基的含巰基的ACE抑制劑抑制劑)Captopril

12、開博通開博通巰甲丙脯酸巰甲丙脯酸結構和命名結構和命名 l1-(2S)-2-1-(2S)-2-甲甲基（基（3-3-巰巰基基-1-1-氧代氧代丙丙基）基）-L-L-脯脯氨氨酸酸l(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylic acid(EP)methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylic acid(EP)甲巰丙脯酸甲巰丙脯酸結構特點結構特點l二肽二肽l兩個手性碳兩個手性碳(S(S，S)S)發現發現 l認識腎素血管緊張素系統以及認識腎素血

13、管緊張素系統以及ACEACE與高血壓的關系與高血壓的關系lSquibb Squibb 研究抗高血壓的新藥研究抗高血壓的新藥l可有三個方法：可有三個方法：1 1，合成天然的活性物質，合成天然的活性物質 2 2，隨機篩選，隨機篩選 3 3，根據受體模型，從頭設計，根據受體模型，從頭設計發現發現-替普羅肽替普羅肽l19711971年從巴西毒蛇的蛇毒。年從巴西毒蛇的蛇毒。分離純化出九肽替普羅肽（分離純化出九肽替普羅肽（SQ 20881SQ 20881）。）。l有效降低繼發性高血壓，治療心力衰竭也有較好作用。有效降低繼發性高血壓，治療心力衰竭也有較好作用。谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-

14、脯。脯?？梢种瓶梢种艫CEACE。替普羅肽口服無效。替普羅肽口服無效。含硫基的含硫基的ACE抑制劑抑制劑 卡托普利卡托普利(Captopril)HNNNHOOOHNNOONHHNOONONOOHONHNHNH2NHNH2OCH3CH3替普羅肽替普羅肽(Teprotide,SQ 20881,壬肽抗壓素壬肽抗壓素)ProteinHNNHOOR1OZn2+NHHNNH2Ag145疏水性口袋易變化的肽鍵羧肽酶羧肽酶A A與底物的鍵合模型與底物的鍵合模型 羧肽酶羧肽酶A A與與ACEACE同是含鋅外肽酶，底物與羧肽酶同是含鋅外肽酶，底物與羧肽酶A A的結合的結合包括三種主要的相互作用。首先，帶負電荷的氨

15、基酸底物包括三種主要的相互作用。首先，帶負電荷的氨基酸底物的羧基連接到酶的帶正電荷的的羧基連接到酶的帶正電荷的Arg-145Arg-145氨基上。其次，酶的氨基上。其次，酶的疏水疏水“口袋口袋”提供與提供與C-C-端芳香或非極性殘基特異性的結合。端芳香或非極性殘基特異性的結合。最后，鋅離子位于不穩定的肽鍵附近，當水分子進攻倒數最后，鋅離子位于不穩定的肽鍵附近，當水分子進攻倒數第二個氨基酸殘基與第二個氨基酸殘基與C-C-端之間含羧基的鍵時，能使帶負電端之間含羧基的鍵時，能使帶負電荷的四面體中間體保持穩定。荷的四面體中間體保持穩定。假想模型的描述假想模型的描述ProteinHNNHHNOR3OZn

16、2+H2NACE易變化的肽鍵R2OR1OHXACE氫鍵結合位點與側鏈附加的鍵合部位ACEACE與底物的鍵合模型與底物的鍵合模型 底物與底物與ACE的結合也被認為有三種或四種相互作用。首的結合也被認為有三種或四種相互作用。首先，血管緊張素先，血管緊張素的帶負電荷羧基與的帶負電荷羧基與ACE帶正電荷的氨基帶正電荷的氨基以離子鍵結合。第二，與羧肽酶的鋅離子類似，它們在以離子鍵結合。第二，與羧肽酶的鋅離子類似，它們在ACE水解中扮演相同的角色，由于水解中扮演相同的角色，由于ACE切斷的是二肽而不切斷的是二肽而不是單獨的氨基酸，因此，鋅離子被假定定位于遠離正離子是單獨的氨基酸，因此，鋅離子被假定定位于遠

17、離正離子中心的兩個氨基酸之間，以便靠近不穩定的肽鍵。第三，中心的兩個氨基酸之間，以便靠近不穩定的肽鍵。第三，側鏈側鏈R1和和R2能夠有助于總體結合親和力。與羧肽酶能夠有助于總體結合親和力。與羧肽酶A不同不同是，是，ACE沒有與沒有與C-端疏水氨基酸結合的特異性位點和疏水端疏水氨基酸結合的特異性位點和疏水“口袋口袋”，最后，其終端肽鍵是穩定的，這被假定作為氫，最后，其終端肽鍵是穩定的，這被假定作為氫鍵與底物結合鍵與底物結合。假想模型的描述假想模型的描述OOOOZn2+NHHNNH2Ag145疏水性口袋D2苯基琥珀酸抑制羧肽酶的作用模型OHNOOZn2+H3NACER2OR1OHXACE氫鍵結合位

18、點與側鏈附加的鍵合部位琥珀酸衍生物抑制ACE的作用模式發現發現 l臨床試用臨床試用SQ 20881SQ 20881 有適當的抗真性高血壓的療效有適當的抗真性高血壓的療效 合成了近合成了近20002000個化合物個化合物 只有極少數有抑制作用只有極少數有抑制作用l特異性抑制劑，但毒性極大特異性抑制劑，但毒性極大琥珀酰脯氨酸琥珀酰脯氨酸 l啟發啟發Ondetti.Ondetti.l得琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸 對對ACEACE有特異性抑制作用，但作用很弱有特異性抑制作用，但作用很弱二肽結構二肽結構 l合成系列衍生物，研究構效關系。合成系列衍生物，研究構效關系。l具有高抑制活性都是。具有高抑制活性都

19、是。模擬模擬C C末端的二肽結構。末端的二肽結構。lD-D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強了甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強了15-2015-20倍。倍。巰基的作用巰基的作用 l推斷。推斷。該酶有該酶有Zn2Zn2+。用對用對Zn2+Zn2+親和力更大的基團取代羧基。親和力更大的基團取代羧基。l巰基烷?；彼?。巰基烷?；彼?。對對ACEACE的抑制活性又增大的抑制活性又增大10001000倍。倍。發現發現-Captopril lD-3-D-3-巰基巰基-2-2-甲基丙酰甲基丙酰-L-L-脯氨酸（脯氨酸（CaptoprilCaptopril）活性超過替普羅肽?；钚猿^替普羅肽。Captopril 的結

20、構剖析的結構剖析 CaptoprilCaptopril的合成的合成 ACE 對血壓的調節作用對血壓的調節作用血管緊張素原血管緊張素原血管緊張素血管緊張素血管緊張素血管緊張素血管收縮血管收縮醛固酮分泌醛固酮分泌血壓升高血壓升高緩激肽緩激肽緩激肽降解緩激肽降解血管擴張血管擴張間接引起血壓升高間接引起血壓升高血管緊張素轉化酶（血管緊張素轉化酶（ACE）腎素腎素藥物作用藥物作用l第一個口服的第一個口服的ACEACE抑制劑抑制劑 舒張外周血管舒張外周血管 降低醛固酮分泌降低醛固酮分泌 影響鈉離子的重吸收影響鈉離子的重吸收 降低血容量的作用降低血容量的作用血管緊張素血管緊張素血管收縮血管收縮醛固酮分泌醛固

21、酮分泌血壓升高血壓升高不良反應不良反應 l皮疹，嗜酸性白細胞增高，味覺喪失及蛋白尿皮疹，嗜酸性白細胞增高，味覺喪失及蛋白尿l與結構中的巰基有關與結構中的巰基有關CaptoprilCaptopril的構效關系的構效關系 CaptoprilCaptopril與與ACEACE相互作用相互作用 (二羧基的二羧基的ACE抑制劑抑制劑)苯丁酯脯氨酸苯丁酯脯氨酸(依那普利依那普利)l苯酯脯氨酸苯酯脯氨酸 巰基換成羧基巰基換成羧基 增加氨基增加氨基l成單乙酯，稱（成單乙酯，稱（EnalaprilEnalapril）,為前藥為前藥l引入第二個羧基后，影響口服吸收引入第二個羧基后，影響口服吸收依那普利（依那普利（

22、二羧基的二羧基的ACE抑制抑制劑）劑）l改善吸收，可進入中樞改善吸收，可進入中樞(減少極性減少極性)。l前藥前藥 在體內水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結合。在體內水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結合。l很強的很強的ACEACE抑制劑。抑制劑。馬來酸伊那普利 ONOHONHCH3OOCH3OHOHOHHO,依那普利是依那普利酸的乙酯，后者是一種長效血管緊張素轉化酶抑制劑，依那普利是依那普利酸乙酯的前體藥物，可以改善吸收，能進入中樞，在體內依那普利水解代謝活化為依那普利酸，它能選擇性地與活性中心親和，是一種很強的ACE抑制劑，為長效藥物?？诜o藥，可治療原發性高血壓。依那普利馬來酸，

23、活性強于卡托普利，作用時間長，臨床用于原發性高血壓，皮疹和味覺喪失發生率低性質用途賴諾普利（賴諾普利（二羧基的二羧基的ACE抑制抑制劑）劑）l用賴氨酸取代用賴氨酸取代L-L-丙氨酸。丙氨酸。無須酯化羧基。無須酯化羧基?；钚院軓??；钚院軓?。有很好的口服吸收性。有很好的口服吸收性。服用后服用后24hr24hr有效，不與血漿蛋白結合。有效，不與血漿蛋白結合。不經肝臟代謝，以原形經腎臟排泄。不經肝臟代謝，以原形經腎臟排泄。福辛普利（福辛普利（含磷?；暮柞；腁CE抑抑制劑）制劑）l含磷酰結構。含磷酰結構。以磷?；c以磷?；cACEACE酶的酶的ZnZn+結合。結合。l在體內可經肝或腎所謂雙通道代謝

24、而排泄。在體內可經肝或腎所謂雙通道代謝而排泄。如肝功能不佳，在腎代謝。如肝功能不佳，在腎代謝。如腎功能損傷，則在肝代謝。如腎功能損傷，則在肝代謝。無蓄積毒性。無蓄積毒性。二.血管緊張素II受體 (AT1受體)拮抗劑 lATAT1 1受體拮抗劑受體拮抗劑-沙坦類藥物沙坦類藥物lATAT1 1受體拮抗劑與受體拮抗劑與ACEACE抑制劑比較有作用更專一的特點：抑制劑比較有作用更專一的特點：(1)(1)體內存在體內存在RAASRAAS以外的非經典以外的非經典AngAng合成途徑合成途徑 (2)(2)沙坦類藥物阻斷沙坦類藥物阻斷AngAng對受體的效應全面。對受體的效應全面。(3)ACE(3)ACE抑制

25、劑可阻斷緩激肽系統的降解，有可能引起咳嗽和抑制劑可阻斷緩激肽系統的降解，有可能引起咳嗽和水腫等不良反應，水腫等不良反應，沙坦類藥物沒有此不良反應沙坦類藥物沒有此不良反應。二、血管緊張素受體拮抗劑 l直接作用于直接作用于AngAng血管緊張素血管緊張素血管收縮血管收縮醛固酮分泌醛固酮分泌血壓升高血壓升高氯沙坦l洛沙坦洛沙坦 LosartanNNNHNNNClOH12451254結構與化學名 2-丁基丁基-4-氯氯-1-2-（1H-四唑四唑-5-基）基）1，1-聯苯聯苯-4-基基甲基甲基-1H-咪唑咪唑-5-甲醇甲醇NNNHNNNClOH12451254發現-沙拉新 l開始尋找血管緊張素開始尋找血

26、管緊張素的受體拮抗劑。的受體拮抗劑。l1970s1970s初得到沙拉新（初得到沙拉新（8 8肽）。肽）。對受體選擇性差。對受體選擇性差。有有部分激動部分激動作用。作用。未能用于臨床未能用于臨床NHCOOHSarcosin發現 發現先導化合物 發現 l70s70s發現發現1-1-芐基咪唑芐基咪唑-5-5-乙酸衍生物。乙酸衍生物。l在體外能拮抗血管緊張素在體外能拮抗血管緊張素的受體。的受體。作用很弱。作用很弱。有較好的選擇性。有較好的選擇性。NNClNO2O-Na+ONNClClO-Na+O發現-結構改造 l找到可以口服，高活性的找到可以口服，高活性的藥物藥物LosartanLosartan。NN

27、ClNO2O-Na+ONNNHNNNClOH新藥設計 NNNHNNNClOH先導化合物的發現先導化合物的發現先導化合物的優化先導化合物的優化NNClNO2O-Na+ONCOOHH3CCH3OH3CCOOHNHNNNNHNNNNNH3COHClNNCOOHSH3C氯沙坦纈沙坦依普沙坦NNH3CONHNNNHOOCNNCH3CH3NNCH3厄貝沙坦替米沙坦NHNNNNNOCH3OOOOOCH3坎地沙坦酯NHNNNNNOCH3OHO坎地沙坦依普沙坦的設計思路依普沙坦的設計思路NNClO2NCOOH模模擬擬C C端端羧羧基基增增加加酸酸性性基基團團模模擬擬T Ty yr r4 4NNS S依依普普沙沙

28、坦坦COOH作用 l第一個上市的第一個上市的AngAng拮抗劑。拮抗劑。療效與常用的療效與常用的ACEACE抑制劑相似。抑制劑相似。l具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用。作用。NNNHNNNClOH代謝代謝l胃腸道吸收迅速，生物利用度為胃腸道吸收迅速，生物利用度為3535。l代謝物代謝物EXPEXP31743174為非競爭性的為非競爭性的AT1AT1受體拮抗劑，作用為氯受體拮抗劑，作用為氯沙坦的沙坦的10101414倍。倍。l前藥，綜合性心血管效應。前藥，綜合性心血管效應。NNNHNNNClOHNNNHNNNClOHO同同工工酶酶作用特

29、點 lLosartanLosartan對各種組織中的對各種組織中的AT1AT1受體有較高的親和力和選受體有較高的親和力和選擇性。擇性。對腎上腺受體、阿片受體、對腎上腺受體、阿片受體、M M膽堿受體、多巴胺受體、膽堿受體、多巴胺受體、5-HT5-HT受體等無作用。受體等無作用。l體內體內t1/2t1/25.7hr 5.7hr。l代謝物也有活性。代謝物也有活性。NNNHNNNClOHLosartan的構效關系NNR酸酸性性基基團團酸酸性性基基團團COOHNNNHN-COOHl酸性基團模擬酪氨酸羥基或天冬氨酸的羧基。酸性基團模擬酪氨酸羥基或天冬氨酸的羧基。l雙苯系列中，四唑環和羧基在鄰位。雙苯系列中

30、，四唑環和羧基在鄰位。l叔丁基模擬叔丁基模擬I Il le e，提供疏水性。，提供疏水性。l咪唑環或其電子等排體模擬組氨酸側鏈。咪唑環或其電子等排體模擬組氨酸側鏈。lR R為羥甲基、羧基、醚基和烷基，可模擬為羥甲基、羧基、醚基和烷基，可模擬PhePhe側鏈。側鏈。評價 l直接阻斷直接阻斷AngAng分子與相應受體的結合達到抗高血壓作用。分子與相應受體的結合達到抗高血壓作用。與與ACEACE抑制劑減少血液的抑制劑減少血液的AngAng分子數量不同。分子數量不同。血管緊張素血管緊張素血管緊張素血管緊張素血管收縮血管收縮醛固酮分泌醛固酮分泌血壓升高血壓升高血管緊張素轉化酶（血管緊張素轉化酶（ACE）

31、離子通道 l跨膜的生物大分子跨膜的生物大分子.l作用類似于活化酶作用類似于活化酶.具有離子泵的作用，產生和傳導電信號具有離子泵的作用，產生和傳導電信號.l參與調節人體多種生理功能參與調節人體多種生理功能.離子通道 l在心血管系統，作用于心肌和血管平滑肌細胞等可興奮細胞在心血管系統，作用于心肌和血管平滑肌細胞等可興奮細胞.以電活動形式表現興奮性的發生和傳播。以電活動形式表現興奮性的發生和傳播。l出現異常。出現異常。導致疾病尤其是心血管疾病產生。導致疾病尤其是心血管疾病產生。l藥物的靶標。藥物的靶標。尤其對心血管藥物設計。尤其對心血管藥物設計。離子通道示意圖 離子通道的分類 l鈉通道鈉通道l鉀通道

32、鉀通道l鈣通道鈣通道l氯通道氯通道l鈣拮抗劑鈣離子是心肌和血管平滑肌興奮鈣離子是心肌和血管平滑肌興奮-收縮偶聯中收縮偶聯中的關鍵物質。的關鍵物質。鈣拮抗劑能抑制細胞外鈣離子的內流，使心肌鈣拮抗劑能抑制細胞外鈣離子的內流，使心肌和血管平滑肌細胞內缺乏足夠的鈣離子，導致和血管平滑肌細胞內缺乏足夠的鈣離子，導致心肌收縮力減弱，心率減慢，同時血管松弛，心肌收縮力減弱，心率減慢，同時血管松弛，血壓下降，因而減少心肌耗氧量。血壓下降，因而減少心肌耗氧量。鈣通道阻滯劑 l選擇性地阻滯選擇性地阻滯CaCa+，經鈣離子通道進入細胞內。，經鈣離子通道進入細胞內。l減少細胞內減少細胞內CaCa+濃度。濃度。曾被稱為

33、鈣離子拮抗劑。曾被稱為鈣離子拮抗劑。（Calcium AntagonistsCalcium Antagonists）。）。鈣通道阻滯劑 l選擇性選擇性l非選擇性非選擇性 多種亞型多種亞型 在組織器官的分布以及生理特性。在組織器官的分布以及生理特性。L-L-亞型鈣通道。亞型鈣通道。存在于心肌、血管平滑肌和其它組織中。存在于心肌、血管平滑肌和其它組織中。是細胞興奮時鈣內流的主要途徑。是細胞興奮時鈣內流的主要途徑。鈣通道阻滯劑的分類 l選擇性鈣通道阻滯劑選擇性鈣通道阻滯劑 苯烷胺類苯烷胺類 維拉帕米維拉帕米 二氫吡啶類二氫吡啶類 硝苯地平硝苯地平 苯并硫氮卓類苯并硫氮卓類 地爾硫卓地爾硫卓l非選擇性

34、鈣通道阻滯劑非選擇性鈣通道阻滯劑 4 4類氟桂利嗪類類氟桂利嗪類 5 5類普尼拉明類等類普尼拉明類等主要學習藥物 l硝苯地平硝苯地平l維拉帕米維拉帕米HNOOOONO2NNOOOOHCl硝苯地平 NifedipineHNOOOONO2結構與化學名 l2 2，6-6-二甲基二甲基-4-4-（2-2-硝基苯基）硝基苯基）-1-1，4-4-二氫二氫-3-3，5-5-吡啶吡啶-二二甲酸二甲酯甲酸二甲酯l1 1，4-Dihydro-24-Dihydro-2，6-dimethyl-4-6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl2-nitrophenyl）-pyridin-3pyridin-3，

35、5-dicarboxylicaciddimethylester5-dicarboxylicaciddimethylesterHNOOOONO214522發現 l1882 Hantzsch 1882 Hantzsch 合成二氫吡啶衍生物合成二氫吡啶衍生物 吡啶合成的中間體吡啶合成的中間體l1940s 1940s 發現二氫吡啶衍生物在輔酶發現二氫吡啶衍生物在輔酶NADHNADH的氫轉移作用的氫轉移作用l1960s 1960s 發現鈣離子通道的作用機制發現鈣離子通道的作用機制l1970s 1970s 發現二氫吡啶藥物發現二氫吡啶藥物光照及氧化劑作用下降解光照及氧化劑作用下降解HNOOOONO2NOO

36、OONO2HNOOOONO吸收和代謝 l口服經胃腸道吸收完全?？诜浳改c道吸收完全。1-2hr 1-2hr內達到血藥濃度最大峰值。內達到血藥濃度最大峰值。l有效作用時間持續有效作用時間持續12 hr12 hr。l經肝臟代謝。經肝臟代謝。HNOOOONO2代謝代謝HNOOOONO2NOOOONO2NOHOOONO2NCH2OHOHOOONO2NOOOONO2地平（-dipine）硝苯地平硝苯地平(Nifedipine,1,1975年年)、尼卡地平、尼卡地平(Nicardipine,2,1981年年)、尼群地平、尼群地平(Nitrendipine,3,1985年年)、尼莫地平、尼莫地平(Nimod

37、ipine,4,1985年年)、非洛地平、非洛地平(Felodipine,5,1988年年)NHCOOCH3CH3H3CC2H5OOCNO2NHCH3CH3H3COOCCOOCH331NO2NHCH3CH3COOCH32NO2OONHH3COOCCOOC2H5H3CCH3ClCl5NHCH3CH3COO(CH2)2OCH3(H3C)2HCOOC4NO2NHNCH3OOCCOOCH2CH3CH3H3CNO2NNO2CH3OOCCOOCH3CH3H3CH二氫吡啶類鈣拮抗劑硝苯地平 尼群地平 二氫吡啶類鈣通道拮抗劑由于具有強烈血管擴張作用，臨床上二氫吡啶類鈣通道拮抗劑由于具有強烈血管擴張作用，臨床上

38、首選用于抗高血壓，可適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）及治首選用于抗高血壓，可適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）及治療心肌梗塞，心動過緩及心力衰竭。療心肌梗塞，心動過緩及心力衰竭。二氫吡啶類鈣拮抗劑構效關系NHR1OOCHCOOR2H3CR3X123456231,4-二氫吡啶環是必須結構。氧化為吡啶，作用消失；還原雙鍵，作用減弱。二氫吡啶環上的NH不被取代可保持最佳活性。2,6位取代基應為低級烷烴。3,5位羧酸酯基優于其它基團，且兩個酯基不同者優于相同者?？扇菁{較大基團。主要影響血管選擇性和作用時間。二氫吡啶類鈣拮抗劑構效關系NHR1OOCHCOOR2H3CR3X123456234位主要影響作用強度，

39、以取代苯基為宜，且苯環的鄰、間位吸電子基取代增強活性；對位取代則活性降低或消失。S構型體活性較強。苯環平面與二氫吡啶環平面的扭角越小，活性越強。Nifedipine的空間結構 lX-X-射線晶體學研究結果射線晶體學研究結果手性 l苯環取代基和吡啶環上，苯環取代基和吡啶環上，3 3，5-5-取代基的位阻作用。取代基的位阻作用。l使具手性。使具手性。激活開放鈣通道的二氫吡啶類 lBayK8644BayK8644、PN202791PN202791和和CGP28392CGP28392等化合物有穩定開放鈣通等化合物有穩定開放鈣通道的作用。道的作用。l誘發鈣離子流動，增加心臟收縮力。誘發鈣離子流動，增加心

40、臟收縮力。激活開放鈣通道的二氫吡啶類 l促使血管收縮，激素分泌和神經遞質釋放促使血管收縮，激素分泌和神經遞質釋放l結構微小的差異引起鈣通道的狀態和作用變化結構微小的差異引起鈣通道的狀態和作用變化芳基胺類芳基胺類維拉帕米鹽酸鹽 lVerapamilhydrochlorideVerapamilhydrochloridel戊脈安戊脈安l異搏定異搏定NNOOOOHCl結構特點 l苯烷胺類的結構苯烷胺類的結構R R（+）異構體使冠脈血流量增加，產生的負性肌力作用極小。）異構體使冠脈血流量增加，產生的負性肌力作用極小。吸收和代謝 l口服吸收，經肝代謝口服吸收，經肝代謝l生物利用度生物利用度20%20%l主

41、要代謝產物主要代謝產物 降降VerapamilVerapamil，只有原藥，只有原藥20%20%的活性的活性lN-N-去烷基，以及去烷基，以及N-N-去甲基反應生成的仲胺、伯胺化合去甲基反應生成的仲胺、伯胺化合物物 苯環上苯環上O-O-去甲基，無活性代謝物去甲基，無活性代謝物lt t1/21/2 4-8h 4-8h NNOOOOHCl作用特點 l強大的鈣通道阻滯作用強大的鈣通道阻滯作用 具一定減緩心率的作用具一定減緩心率的作用 增加冠脈流量增加冠脈流量 對外周血管有明顯擴張作用對外周血管有明顯擴張作用l抑制非血管平滑肌抑制非血管平滑肌 如胃腸道平滑肌如胃腸道平滑肌 引起便秘引起便秘苯并硫氮卓類鈣拮抗劑SNHHOCOCH3OCH2CH2N(CH3)2OCH3HCl地爾硫卓分子結構中有地爾硫卓分子結構中有2 2個手性碳原子，具有個手性碳原子，具有4 4個立個立體異構體。其中體異構體。其中2S,3S2S,3S異構體冠脈擴張作用較強，異構體冠脈擴張作用較強，臨床僅用臨床僅用2S,3S2S,3S異構體異構體