抑郁癥研究進展

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1、第第 八章八章 抑郁癥及研究進展抑郁癥及研究進展 抑郁癥是目前危害人類健康和情感性抑郁癥是目前危害人類健康和情感性行為的主要疾病，其發病率正迅速攀升，行為的主要疾病，其發病率正迅速攀升，WHOWHO預測，到預測，到20202020年抑郁癥將在疾病的總年抑郁癥將在疾病的總負擔中排名第二。在中國，有超過負擔中排名第二。在中國，有超過26002600萬萬的人患有抑郁癥，約的人患有抑郁癥，約10%15%10%15%的抑郁癥患的抑郁癥患者死于自殺。對抑郁癥的病因和機制的探者死于自殺。對抑郁癥的病因和機制的探討是治療和預防抑郁障礙的必要途徑。討是治療和預防抑郁障礙的必要途徑。抑郁癥是心境障礙的一種，所謂心

2、抑郁癥是心境障礙的一種，所謂心境障礙是指各種原因引起的、以境障礙是指各種原因引起的、以 顯著顯著持久的心境或情感改變為主要特征的持久的心境或情感改變為主要特征的一組疾病。包括躁狂和抑郁以及單向一組疾病。包括躁狂和抑郁以及單向發作性疾病。發作性疾病。一、抑郁癥的臨床表現一、抑郁癥的臨床表現緩慢起病多見緩慢起病多見 抑郁心境抑郁心境(核心癥狀核心癥狀)痛苦、悲傷、沮喪、絕望痛苦、悲傷、沮喪、絕望 自我評價過低自我評價過低 部分病例心境變化：晨重夕輕部分病例心境變化：晨重夕輕 興趣和愉快感缺失興趣和愉快感缺失 對既往的興趣活動減低或喪失對既往的興趣活動減低或喪失 缺乏愉快的體驗缺乏愉快的體驗 厭世與

3、自殺厭世與自殺 有關死的問題有關死的問題(害怕、擔心害怕、擔心)厭厭世世自殺企圖自殺企圖自殺行為自殺行為 須心理支持、監護、控制焦慮、須心理支持、監護、控制焦慮、沖動沖動 精力喪失、遲滯和思考能力下降精力喪失、遲滯和思考能力下降 筋疲力盡筋疲力盡 思維的啟動、組織和回憶困難思維的啟動、組織和回憶困難 猶豫不決猶豫不決 書寫困難書寫困難 焦慮和激越焦慮和激越 焦慮是常見癥狀，許多患者焦慮抑郁并焦慮是常見癥狀，許多患者焦慮抑郁并存存共病現象共病現象 激越激越伴有明顯運動不安的嚴重焦慮狀伴有明顯運動不安的嚴重焦慮狀態態 易激惹易激惹約約1/31/3患者可伴有強迫癥狀患者可伴有強迫癥狀 強迫觀念多見，

4、強迫動作少有強迫觀念多見，強迫動作少有強迫現象強迫現象睡睡 眠眠 障障 礙礙幾乎見于所有病人幾乎見于所有病人 可出現各種形式睡眠障礙可出現各種形式睡眠障礙 早醒早醒憂郁癥的生物學特征之一憂郁癥的生物學特征之一 個別睡眠過多，但不解乏個別睡眠過多，但不解乏表情和行為改變表情和行為改變遲鈍性抑郁遲鈍性抑郁抑郁面容抑郁面容 激越性抑郁激越性抑郁焦慮、抑郁表情兼有焦慮、抑郁表情兼有 消極消極 衣著打扮陳舊衣著打扮陳舊 動作姿勢簡單動作姿勢簡單 言語減少，音調低沉，重者堿默少語言語減少，音調低沉，重者堿默少語幻覺幻覺(假性幻覺為主假性幻覺為主)妄想：自罪、虛無、被害妄想為主妄想：自罪、虛無、被害妄想為主

5、 木僵木僵 發生于抑郁癥的嚴重期有情緒改變為基發生于抑郁癥的嚴重期有情緒改變為基礎，不應長期單獨存在礎，不應長期單獨存在精精 神神 病病 性性 癥癥 狀狀 二、診斷標準二、診斷標準比如抑郁癥的診斷標準比如抑郁癥的診斷標準1 1、癥狀標準、癥狀標準 以心境低落為主持續至少兩周，以心境低落為主持續至少兩周，在此期間至少有下述癥狀的四項：在此期間至少有下述癥狀的四項：（1 1）對日?；顒訂适d趣或無愉快感）對日?；顒訂适d趣或無愉快感（2 2）精力減退，無原因的持續疲乏感）精力減退，無原因的持續疲乏感（3 3）精神運動性遲滯或活動明顯減少）精神運動性遲滯或活動明顯減少 (4)(4)自我評價過低或自責

6、或內疚感，可達妄自我評價過低或自責或內疚感，可達妄想程度想程度（5 5）聯想困難或自覺思考能力顯著下降聯想困難或自覺思考能力顯著下降（6 6）反復出現死亡的念頭或自殺行為）反復出現死亡的念頭或自殺行為（7 7）失眠或早醒、或睡眠過多）失眠或早醒、或睡眠過多（8 8）食欲不振或體重明顯減輕）食欲不振或體重明顯減輕（9 9）性欲明顯減退）性欲明顯減退2 2、嚴重程度標準、嚴重程度標準（1 1）給本人造成痛苦或不良后果）給本人造成痛苦或不良后果（2 2）社會功能受損）社會功能受損3 3、排除標準、排除標準不符合腦器質性診斷標準或精神分裂癥的診斷不符合腦器質性診斷標準或精神分裂癥的診斷標準標準三、抑郁

7、性神經癥：三、抑郁性神經癥：又稱心境惡劣障礙又稱心境惡劣障礙以持久的心境低落狀態為特征的神經癥以持久的心境低落狀態為特征的神經癥常伴有焦慮、軀體不適感和睡眠障礙常伴有焦慮、軀體不適感和睡眠障礙無明顯的運動性抑制或精神病性癥狀無明顯的運動性抑制或精神病性癥狀有治療要求有治療要求生活不受嚴重影響生活不受嚴重影響 女性多見女性多見（一）臨床表現：（一）臨床表現：1、持續的、輕到中度的抑郁為主癥。、持續的、輕到中度的抑郁為主癥。2、伴有以下癥狀中至少三項：、伴有以下癥狀中至少三項：（1）興趣減退，但未喪失。）興趣減退，但未喪失。（2）對前途失去希望，但不絕望。）對前途失去希望，但不絕望。（3）自覺疲乏

8、無力，或精神不振。）自覺疲乏無力，或精神不振。（4）自我評價降低，但愿接受鼓勵和贊揚。）自我評價降低，但愿接受鼓勵和贊揚。（5）不愿主動與人交往，但被動接觸良好。）不愿主動與人交往，但被動接觸良好。（6）有想死的念頭，但顧慮重重，留戀親人。）有想死的念頭，但顧慮重重，留戀親人。（7）自覺病情嚴重難治，但又主從求治，希望能治好。）自覺病情嚴重難治，但又主從求治，希望能治好。3、常有失眠，食欲、性欲下降，注意力不集中，記憶力、常有失眠，食欲、性欲下降，注意力不集中，記憶力下降。下降。無下列各項癥狀的任何一項：無下列各項癥狀的任何一項：1、明顯的精神運動性抑制、明顯的精神運動性抑制2、晝重夜輕、晝重

9、夜輕3、嚴重的內疚或自罪、嚴重的內疚或自罪4、持續的食欲減退和明顯體重減輕、持續的食欲減退和明顯體重減輕5、不止一次的自殺未遂、不止一次的自殺未遂6、生活不能自理、生活不能自理7、幻覺或妄想、幻覺或妄想8、自知力嚴重缺損、自知力嚴重缺損抑郁性神經癥與抑郁性神經癥與情感性精神障礙抑郁發作情感性精神障礙抑郁發作 鑒別：鑒別：情感性精神障礙抑郁發作：情感性精神障礙抑郁發作：又稱內源性抑郁癥，又稱內源性抑郁癥，無明顯心理社會因素而起病無明顯心理社會因素而起病1、抑郁心境：晝重夜輕、抑郁心境：晝重夜輕.2、思維遲緩：反應遲鈍、思路閉塞，、思維遲緩：反應遲鈍、思路閉塞，主動性語言減少，語速明顯減慢，自覺主

10、動性語言減少，語速明顯減慢，自覺“腦子不轉了腦子不轉了”3、伴有精神病性癥狀：幻覺、妄想、自責、自罪、伴有精神病性癥狀：幻覺、妄想、自責、自罪4、嚴重的自殺企圖或自殺未遂的歷史、嚴重的自殺企圖或自殺未遂的歷史4、意志活動減退：主動性活動明顯減少，、意志活動減退：主動性活動明顯減少，生活被動，愿獨處，自理能力降低。生活被動，愿獨處，自理能力降低。5、軀體癥狀：入睡困難和早醒、軀體癥狀：入睡困難和早醒 體重減輕體重減輕 心悸、胸悶、便秘、食欲下降心悸、胸悶、便秘、食欲下降 臨床表現臨床表現家系調查寄養子研究雙生子研究家系調查寄養子研究雙生子研究遺傳模式分析連鎖分析候選基因基因組遺傳模式分析連鎖分析

11、候選基因基因組掃描掃描 遺傳學研究家系調查：（遺傳學研究家系調查：（1924-19541924-1954）躁郁癥親屬）躁郁癥親屬患病率患病率 父母：父母：.，平均，平均 .兄弟、姐妹：兄弟、姐妹：.2323，平均，平均.GorshonGorshon：抑郁癥家屬抑郁癥患病率抑郁癥家屬抑郁癥患病率.雙相家屬抑郁癥患病率雙相家屬抑郁癥患病率.為對照組倍多為對照組倍多 分裂情感親屬患病風險分裂情感親屬患病風險 37%37%遺傳研究（二）遺傳研究（二）雙生子研究總結雙生子研究總結(McGuffin)：雙相障礙主要由遺傳決定雙相障礙主要由遺傳決定 心境惡劣主要源于環境和非遺傳因素心境惡劣主要源于環境和非遺

12、傳因素 單相處于中間位置單相處于中間位置 寄養子研究：寄養子研究：雙相障礙生物學親屬中情感障礙患病率為雙相障礙生物學親屬中情感障礙患病率為31%對照組患病率為對照組患病率為2%被收養和未被收養的雙相障礙先證者的親屬被收養和未被收養的雙相障礙先證者的親屬患病率類似患病率類似(26%)分子遺傳研究（三）分子遺傳研究（三）雙相障礙與雙相障礙與18號染色體著絲粒附近的標號染色體著絲粒附近的標記聯鎖記聯鎖 18q聯鎖聯鎖 21號染色體聯鎖號染色體聯鎖 與與X染色體長臂末端連鎖染色體長臂末端連鎖 與與5-HT受體基因多態性可能關聯受體基因多態性可能關聯 研究結果不一致研究結果不一致疾病的遺傳異質性疾病的遺

13、傳異質性 遺傳研究（四）遺傳研究（四）家系研究小結：家系研究小結：在情感障礙家系中，發生疾病的機率遠在情感障礙家系中，發生疾病的機率遠 較一般較一般人口高；血緣關系越近，發病機率越高。人口高；血緣關系越近，發病機率越高。雙生子和寄養子研究顯示雙生子和寄養子研究顯示,遺傳因素與發病有密遺傳因素與發病有密切關系。切關系。雙相遺傳傾向似較單相型明顯。雙相遺傳傾向似較單相型明顯。遺傳傳遞方式不明。遺傳傳遞方式不明。分子遺傳研究結果不一致，難以定論。分子遺傳研究結果不一致，難以定論。生化機理（一）生化機理（一）去甲腎上腺素去甲腎上腺素 抑郁癥尿抑郁癥尿MHPG減少減少 抗抑郁劑使抗抑郁劑使NE受體敏感性

14、降低受體敏感性降低 電休克使電休克使NE受體敏感性降低受體敏感性降低 抗抑郁劑使受體介導作用延遲抗抑郁劑使受體介導作用延遲 NE受體敏感性增高受體敏感性增高抑郁抑郁5-羥色胺羥色胺 抑郁癥血漿色氨酸水平降低抑郁癥血漿色氨酸水平降低 抑郁癥抑郁癥CSF中中5-HIAA降低降低 三環類、三環類、SSRI類抑制類抑制5-HT重攝取發揮抗重攝取發揮抗抑郁作用抑郁作用膽堿能、多巴胺能和膽堿能、多巴胺能和GABA能系統能系統膽堿能假說：抑郁癥過度膽堿能活動膽堿能假說：抑郁癥過度膽堿能活動 多巴胺能活動抑制多巴胺能活動抑制 腦脊液腦脊液HVA濃度降低濃度降低 L-多巴及多巴及DA受體激動劑有一定抗抑郁作受體

15、激動劑有一定抗抑郁作用用 GABA系統作用：系統作用：抗抑郁藥影響抗抑郁藥影響GABA受體受體 抗癲癇藥卡巴西平等對抑郁起作用，影響抗癲癇藥卡巴西平等對抑郁起作用，影響GABA含量的調控含量的調控抑郁癥發病的主要生化機理總結抑郁癥發病的主要生化機理總結中樞和中樞和/或功能不足或功能不足 中樞和中樞和/或傳導系統平衡失或傳導系統平衡失調調 突觸前受體（突觸前受體（2腎上腺素受體）數目增腎上腺素受體）數目增多或受體敏感性增加（釋放減少或多或受體敏感性增加（釋放減少或功能下降）功能下降）神經內分泌研究神經內分泌研究內分泌疾病如甲低，柯興氏綜合征等有明顯抑內分泌疾病如甲低，柯興氏綜合征等有明顯抑郁癥狀

16、郁癥狀：下丘腦垂體腎上腺軸功能障礙：下丘腦垂體腎上腺軸功能障礙 半數患者皮質醇分泌增加半數患者皮質醇分泌增加 對地塞米松不產生抑制反應對地塞米松不產生抑制反應(DST陽性陽性)：下丘腦垂體甲狀腺軸功能障礙：下丘腦垂體甲狀腺軸功能障礙 15%的患者甲狀腺自身抗體增高的患者甲狀腺自身抗體增高 抗抑郁藥抗抑郁藥+T3對部分難治性患者有效對部分難治性患者有效 器質性因素器質性因素MRI：額葉和顳葉皮質散在：額葉和顳葉皮質散在高密度影像增多高密度影像增多 fMRI：左額葉和左顳葉：左額葉和左顳葉局部血流低灌注局部血流低灌注 PET：左扣帶回前部和左扣帶回前部和額葉背外側有血流量減少額葉背外側有血流量減少

17、Beck認知認知行為模式：行為模式：抑郁癥的三種認知：抑郁癥的三種認知：負性的自我反省負性的自我反省 對經歷事件的負性解釋對經歷事件的負性解釋 對未來的負面看法對未來的負面看法Beck認知認知行為模式：行為模式：抑郁癥的三種認知：抑郁癥的三種認知：負性的自我反省負性的自我反省 對經歷事件的負性解釋對經歷事件的負性解釋 對未來的負面看法對未來的負面看法Pagkel發現患者經歷不幸事件的次數是正發現患者經歷不幸事件的次數是正常對常對 照組的照組的3倍倍 抑郁過程中的不良生活事件可使癥狀惡化抑郁過程中的不良生活事件可使癥狀惡化 預防治療階段的惡性生活事件與增加疾病預防治療階段的惡性生活事件與增加疾病

18、復燃的風險有關復燃的風險有關 缺乏社會支持直接與輕度抑郁發作有關缺乏社會支持直接與輕度抑郁發作有關 生活事件的影響生活事件的影響 以往對抑郁的研究多集中于對神經系改變以往對抑郁的研究多集中于對神經系改變的研究，而從心理神經免疫學的角度來看，的研究，而從心理神經免疫學的角度來看，慢性應激是抑郁癥產生的重要原因。各種應慢性應激是抑郁癥產生的重要原因。各種應激能導致免疫激活，而腦不再是免疫豁免器激能導致免疫激活，而腦不再是免疫豁免器官，神經和免疫之間存在雙向交流通路，從官，神經和免疫之間存在雙向交流通路，從而提出了一個問題：即免疫系統除了在正常而提出了一個問題：即免疫系統除了在正常發生的腦免疫的交互

19、作用中具有一定作用，發生的腦免疫的交互作用中具有一定作用，是否也在行為障礙的神經病理過程中有一定是否也在行為障礙的神經病理過程中有一定作用？越來越多的研究表明免疫系統確實在作用？越來越多的研究表明免疫系統確實在一些心理精神障礙中具有作用，抑郁癥可被一些心理精神障礙中具有作用，抑郁癥可被看作是一種心理神經免疫紊亂性看作是一種心理神經免疫紊亂性 疾病。疾病。早年的研究發現抑郁癥患者的細胞免早年的研究發現抑郁癥患者的細胞免疫功能和免疫細胞數目出現改變，主要包疫功能和免疫細胞數目出現改變，主要包括有絲分裂原刺激的淋巴細胞增生反應降括有絲分裂原刺激的淋巴細胞增生反應降低、白細胞數目增加、自然殺傷細胞的數

20、低、白細胞數目增加、自然殺傷細胞的數目和活性以及淋巴細胞亞群數目的改變。目和活性以及淋巴細胞亞群數目的改變。而近年來的研究則強調了抑郁癥患者的免而近年來的研究則強調了抑郁癥患者的免疫激活，即免疫激活產生的細胞因子能影疫激活，即免疫激活產生的細胞因子能影響中樞神經系統的多個方面，包括神經遞響中樞神經系統的多個方面，包括神經遞質代謝、神經內分泌功能、神經可塑性以質代謝、神經內分泌功能、神經可塑性以及與抑郁性行為改變有關的信息過程及與抑郁性行為改變有關的信息過程。細胞因子在抑郁癥中的作用可視為近細胞因子在抑郁癥中的作用可視為近20年來心理神經免疫學上最令人興奮的年來心理神經免疫學上最令人興奮的新進展

21、，并可能作為今后藥物治療的靶新進展，并可能作為今后藥物治療的靶點進入臨床領域。點進入臨床領域。（一）細胞因子概述 1、外周細胞因子的產生、外周細胞因子的產生 細胞因子是由免疫活性細胞分泌的具細胞因子是由免疫活性細胞分泌的具有調節免疫應答生物活性的信號分子。有調節免疫應答生物活性的信號分子。它包括白介素（它包括白介素（interleukin,IL）、干擾）、干擾素（素（interferon,IFN）和腫瘤壞死因子）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）等幾類，）等幾類，根據在炎癥反應中的不同作用又可分為根據在炎癥反應中的不同作用又可分為炎性細胞因子和抗炎性細胞因子。

22、炎性炎性細胞因子和抗炎性細胞因子。炎性細胞因子直接和間接參與炎性過程，如：細胞因子直接和間接參與炎性過程，如：IL-1，IL-6，IFN-和和TNF-。而抗炎性細胞因子通過抵抗細胞激活和而抗炎性細胞因子通過抵抗細胞激活和炎性調節子的產生抵抗免疫應答，包括：炎性調節子的產生抵抗免疫應答，包括：IL-4，IL-10，IL-13等。炎性細胞因子中等。炎性細胞因子中的的TNF，IL-1，IL-6和趨化性細胞因子又和趨化性細胞因子又被稱為前炎性細胞因子，是啟動炎癥反應被稱為前炎性細胞因子，是啟動炎癥反應的關鍵細胞因子，可以由脂多糖的關鍵細胞因子，可以由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS

23、）誘導。）誘導。外周細胞因子生成的數量主要依賴免外周細胞因子生成的數量主要依賴免疫激活的狀態。在急慢性細菌感染和組織疫激活的狀態。在急慢性細菌感染和組織損傷等病理情況下，免疫系統被激活，單損傷等病理情況下，免疫系統被激活，單核巨噬細胞活動增加，前炎性細胞因子，核巨噬細胞活動增加，前炎性細胞因子，如如IL-1，IL-6和和TNF-產生和釋放增加。產生和釋放增加。在病毒感染的情況下，激活的在病毒感染的情況下，激活的T細胞分泌細胞分泌TNFs起主要作用。軀體應激（如感染，慢起主要作用。軀體應激（如感染，慢性炎癥和組織損傷）和心理應激如恐懼、性炎癥和組織損傷）和心理應激如恐懼、慢性溫和應激都可以影響前

24、炎性細胞因子慢性溫和應激都可以影響前炎性細胞因子的產生，能夠導致大鼠外周血液中的產生，能夠導致大鼠外周血液中IL-1，IL-6等升高。等升高。2.外周細胞因子的腦內信號傳導外周細胞因子的腦內信號傳導 多數細胞因子是相對較大的親水性分多數細胞因子是相對較大的親水性分子，因而外周產生的細胞因子一般不太容子，因而外周產生的細胞因子一般不太容易通過血腦屏障，但是它們可以通過慢通易通過血腦屏障，但是它們可以通過慢通道（體液直接通路）和快通道（神經間接道（體液直接通路）和快通道（神經間接通路）將信號傳到中樞神經系統，與中樞通路）將信號傳到中樞神經系統，與中樞自身產生的細胞因子一起影響中樞神經系自身產生的細

25、胞因子一起影響中樞神經系統功能，發揮細胞因子的中樞效應統功能，發揮細胞因子的中樞效應 慢通道：血液中的細胞因子可從血腦慢通道：血液中的細胞因子可從血腦屏障的某些缺失位點如脈絡從、室周器官屏障的某些缺失位點如脈絡從、室周器官和中隔等處進入腦實質內。在病理狀態下和中隔等處進入腦實質內。在病理狀態下細胞因子本身能夠損壞血腦屏障的完整性，細胞因子本身能夠損壞血腦屏障的完整性，導致各種炎性細胞和細胞因子進入腦內。導致各種炎性細胞和細胞因子進入腦內。除了被動擴散，血液中的細胞因子進入腦除了被動擴散，血液中的細胞因子進入腦內的另一種可能機制是由特定的載體蛋白內的另一種可能機制是由特定的載體蛋白將細胞因子主動

26、轉運到腦內。已經發現將細胞因子主動轉運到腦內。已經發現IL-1，IL-1，IL-6和和TNF-的轉運機制，進的轉運機制，進入腦實質的外周細胞因子與腦內各種細胞入腦實質的外周細胞因子與腦內各種細胞表面的細胞因子受體結合發揮作用。表面的細胞因子受體結合發揮作用。另外，血液內的細胞因子也可以與血管另外，血液內的細胞因子也可以與血管內皮細胞的受體結合，導致第二信使一內皮細胞的受體結合，導致第二信使一氧化氮和前列腺素激活，將細胞因子信氧化氮和前列腺素激活，將細胞因子信號傳入中樞神經系統。號傳入中樞神經系統?？焱ǖ溃杭毎蜃蛹せ蠲宰呱窠?，經其傳入快通道：細胞因子激活迷走神經，經其傳入孤束核，將信號傳入大腦

27、孤束核，將信號傳入大腦8。盡管在迷走神經。盡管在迷走神經末梢未找到細胞因子受體，但在其周圍的副神末梢未找到細胞因子受體，但在其周圍的副神經節上發現密集的經節上發現密集的IL-1結合位點，這些副神經結合位點，這些副神經節與迷走神經纖維有突觸聯系，推測副神經節節與迷走神經纖維有突觸聯系，推測副神經節可能在接受細胞因子作用后激活迷走神經。研可能在接受細胞因子作用后激活迷走神經。研究表明外周注射究表明外周注射LPS可以激活腦內迷走神經的可以激活腦內迷走神經的初級投射區孤束核、二級投射區臂旁核等，而初級投射區孤束核、二級投射區臂旁核等，而隔膜下切除迷走神經可削弱這些腦區的即可早隔膜下切除迷走神經可削弱這

28、些腦區的即可早基因的表達。直接刺激迷走神經末端持續基因的表達。直接刺激迷走神經末端持續2小時小時后，迷走神經的傳入沖動導致下丘腦和海馬區后，迷走神經的傳入沖動導致下丘腦和海馬區IL-1 和和IL-1 mRNA的表達。的表達。3、細胞因子與抑郁障礙的關系第一篇關于細胞因子誘導病態行為的報告是由第一篇關于細胞因子誘導病態行為的報告是由Aubert等人于等人于1995年年Brain,Behavior,andImmunity雜志上發表的。雜志上發表的。Yirmiya是第一個將病態行為與抑郁進行類比的是第一個將病態行為與抑郁進行類比的生理心理學家，他用實驗證明了那些被細胞因生理心理學家，他用實驗證明了那

29、些被細胞因子作用過的大鼠，對糖精水的獎勵不再感興趣；子作用過的大鼠，對糖精水的獎勵不再感興趣；而其中一些可通過慢性給予抗抑郁藥物進行預而其中一些可通過慢性給予抗抑郁藥物進行預防。這樣，細胞因子誘導的病態行為的概念漸防。這樣，細胞因子誘導的病態行為的概念漸漸融合到精神健康領域，病態行為開始被表述漸融合到精神健康領域，病態行為開始被表述為抑郁行為為抑郁行為 Maes是第一個提出抑郁病人的免疫狀態與是第一個提出抑郁病人的免疫狀態與急性病反應相似的心理學家，并且倡導了急性病反應相似的心理學家，并且倡導了“抑郁抑郁癥的巨噬細胞理論癥的巨噬細胞理論”。根據這一理論，在急性。根據這一理論，在急性病反應中前炎

30、性細胞因子作用于大腦，引起抑郁。病反應中前炎性細胞因子作用于大腦，引起抑郁。1999年年Maes又提出了又提出了“抑郁癥的炎性應答系統抑郁癥的炎性應答系統模型（模型（inflammatory response model ofdepression），認為抑郁癥與炎性應答系統的），認為抑郁癥與炎性應答系統的激活有關，是一種心理神經免疫紊亂性疾病，外激活有關，是一種心理神經免疫紊亂性疾病，外周免疫激活通過釋放前炎性細胞因子導致與抑郁周免疫激活通過釋放前炎性細胞因子導致與抑郁癥相關的各種行為、神經內分泌和神經生化改變。癥相關的各種行為、神經內分泌和神經生化改變。這種假說也被表述為這種假說也被表述為“

31、抑郁癥的細胞因子假抑郁癥的細胞因子假說說”。此后該假說被研究者們從多方面反復論。此后該假說被研究者們從多方面反復論證證。4、細胞因子與抑郁癥關聯的動物研究 脂多糖（脂多糖（LPS）能有效地刺激前炎性細）能有效地刺激前炎性細胞因子（胞因子（IL-1、IL-6、TNF及及IFN）的）的產生和分泌，產生和分泌，LPS免疫激活模型是重要的免疫激活模型是重要的動物研究模型。給大鼠施用動物研究模型。給大鼠施用LPS可減少大可減少大鼠獲取糖精溶液的頻率，反映快感喪失，鼠獲取糖精溶液的頻率，反映快感喪失，這是抑郁的基本癥狀。這是抑郁的基本癥狀。IL-1和和LPS也引起也引起動物體溫升高、活動減少、食欲減退、痛

32、動物體溫升高、活動減少、食欲減退、痛覺過敏、探究環境的興趣下降、性驅力減覺過敏、探究環境的興趣下降、性驅力減弱等，類似人類抑郁癥的表現弱等，類似人類抑郁癥的表現。實驗還發現，抗抑郁藥治療大鼠實驗還發現，抗抑郁藥治療大鼠35周可阻止周可阻止LPS對大鼠快感喪失的誘導作對大鼠快感喪失的誘導作用。如用。如Shen等使用等使用NE選擇性再攝取抑制選擇性再攝取抑制劑去甲丙咪嗪獲得這種效果；劑去甲丙咪嗪獲得這種效果；Yirmiya等等使用使用5-HT選擇性再攝取抑制劑氟西汀也選擇性再攝取抑制劑氟西汀也獲得了類似結果獲得了類似結果19Castanon等的研究提等的研究提示抗抑郁藥可影響示抗抑郁藥可影響LPS

33、對對IL-1生成的誘導。生成的誘導。為了排除病態行為是否由于注射前炎性細胞為了排除病態行為是否由于注射前炎性細胞因子引起動物的患病不適癥狀而非抑郁的可能性，因子引起動物的患病不適癥狀而非抑郁的可能性，一些研究者使用細胞因子基因敲除或其受體基因一些研究者使用細胞因子基因敲除或其受體基因敲除再回交繁殖技術，培育出細胞因子缺失或其敲除再回交繁殖技術，培育出細胞因子缺失或其基因毒性物質，可以在多種精神紊亂性疾病包括基因毒性物質，可以在多種精神紊亂性疾病包括焦慮癥和抑郁癥中觀察到。焦慮癥和抑郁癥中觀察到。3OH-KYN可能導致可能導致活性氧（活性氧（reactive oxygen species,ROS

34、）過量產生）過量產生和單胺氧化酶（和單胺氧化酶（MAO）活性增加，導致）活性增加，導致5-HT的的快速消耗，進一步加劇了突觸前可利用快速消耗，進一步加劇了突觸前可利用5-HT的的降低而導致抑郁障礙。并且，降低而導致抑郁障礙。并且，ROS過量表達使突過量表達使突觸膜黏性改變而影響觸膜黏性改變而影響5-HT受體的功能和密度。受體的功能和密度。此外，細胞因子還可能通過改變突觸后此外，細胞因子還可能通過改變突觸后5-HT1A及及5-HT2A受體的數目或敏感性而影響受體的數目或敏感性而影響5-HT轉運。轉運。通過作用于通過作用于5-HT轉運體（轉運體（5-HTT）影響）影響5-HT再再攝取攝取。5、細胞

35、因子與抑郁癥關聯的臨床觀察、細胞因子與抑郁癥關聯的臨床觀察 臨床發現，抑郁在免疫激活性疾病如多發性硬臨床發現，抑郁在免疫激活性疾病如多發性硬化、過敏性疾病、中風及風濕性關節炎這類非感染化、過敏性疾病、中風及風濕性關節炎這類非感染性慢性免疫激活性疾病中較為常見。有抑郁癥狀性慢性免疫激活性疾病中較為常見。有抑郁癥狀的癌癥病人的血漿的癌癥病人的血漿IL-6濃度顯著高于無抑郁癥狀的濃度顯著高于無抑郁癥狀的癌癥病人及健康對照。其血漿中增高的細胞因子癌癥病人及健康對照。其血漿中增高的細胞因子濃度與抑郁癥的特定癥狀有關聯：伴有顯著的疲勞濃度與抑郁癥的特定癥狀有關聯：伴有顯著的疲勞的癌癥病人的炎性標記物的濃度

36、增高。細胞因子的癌癥病人的炎性標記物的濃度增高。細胞因子濃度可預測晚年性抑郁癥狀。濃度可預測晚年性抑郁癥狀。重性抑郁癥存在明顯的免疫激活和細胞因子增高的重性抑郁癥存在明顯的免疫激活和細胞因子增高的現象。有人連續報道抑郁癥病人血漿中現象。有人連續報道抑郁癥病人血漿中IL-1、IL-6和和IFN增加，重性抑郁癥病人腦脊液中增加，重性抑郁癥病人腦脊液中IL-1的增加與的增加與抑郁嚴重程度相關。重性抑郁癥病人前炎性細胞因子抑郁嚴重程度相關。重性抑郁癥病人前炎性細胞因子IL-1等血清水平顯著增高，等血清水平顯著增高，IL-10血清水平顯著降低，血清水平顯著降低，炎性與抗炎性細胞因子比率失衡。重性抑郁癥病

37、人血炎性與抗炎性細胞因子比率失衡。重性抑郁癥病人血漿漿IFN-/TGF-1比率顯著高于對照組，抗抑郁治療后比率顯著高于對照組，抗抑郁治療后顯著下降。有人研究不同類型細胞因子平衡與急性期顯著下降。有人研究不同類型細胞因子平衡與急性期重性抑郁癥的臨床表現之間的關系，發現重性抑郁癥重性抑郁癥的臨床表現之間的關系，發現重性抑郁癥組血清組血清TNF水平顯著高于對照組，病人血清水平顯著高于對照組，病人血清IL-1水水平及平及IL-1/IL-10比率顯著高于無憂郁特征的病人。因比率顯著高于無憂郁特征的病人。因而認為血清而認為血清TNF、IL-1水平及水平及IL-1/IL-10比率在急比率在急性期重性抑郁癥中

38、起重要作用。性期重性抑郁癥中起重要作用。6、細胞因子療法與抑郁癥細胞因子療法與抑郁癥 由于細胞因子具有抗病毒、抑制增殖、調節免由于細胞因子具有抗病毒、抑制增殖、調節免疫的作用，現已被用于抗病毒、抗腫瘤、治療自身免疫的作用，現已被用于抗病毒、抗腫瘤、治療自身免疫性疾病等。臨床上常用疫性疾病等。臨床上常用IFN-和和IL-2來治療病毒感來治療病毒感染（如慢性丙型肝炎、艾滋?。?、癌癥、免疫相關疾染（如慢性丙型肝炎、艾滋?。?、癌癥、免疫相關疾病等。但是細胞因子除有益的治療作用外，往往會引病等。但是細胞因子除有益的治療作用外，往往會引起神經行為癥狀，這多見于細胞因子治療的起神經行為癥狀，這多見于細胞因子

39、治療的13個月個月之后，表現為興趣減退、食欲下降、情緒低、易疲勞、之后，表現為興趣減退、食欲下降、情緒低、易疲勞、精神運動性遲滯、焦慮不安等，這些癥狀常延續到細精神運動性遲滯、焦慮不安等，這些癥狀常延續到細胞因子治療結束之后才消失，或需經抗抑郁治療之后胞因子治療結束之后才消失，或需經抗抑郁治療之后才緩解。用才緩解。用IFN-治療會引起治療會引起IL-6等細胞因子血清水等細胞因子血清水平升高且與抑郁和焦慮癥狀顯著相關，有將近平升高且與抑郁和焦慮癥狀顯著相關，有將近50%的的病人出現重性抑郁癥。在接受病人出現重性抑郁癥。在接受IL-2治療的病人中也有治療的病人中也有同樣比率的病人出現抑郁癥。同樣比

40、率的病人出現抑郁癥。在細胞因子療法所致的抑郁癥病人中，有在細胞因子療法所致的抑郁癥病人中，有兩種行為綜合癥，一種是心境認知綜合癥，其兩種行為綜合癥，一種是心境認知綜合癥，其特征是具有抑郁心境、焦慮、易激惹、記憶和特征是具有抑郁心境、焦慮、易激惹、記憶和注意障礙等典型抑郁癥狀，常常發生于接受注意障礙等典型抑郁癥狀，常常發生于接受IFN-治療的第治療的第1到第到第3個月。另一種是植物神個月。另一種是植物神經綜合癥，其特征是具有疲勞、精神運動性遲經綜合癥，其特征是具有疲勞、精神運動性遲緩、厭食癥狀及睡眠改變，大多數病人在緩、厭食癥狀及睡眠改變，大多數病人在IFN-治療的兩周之內發生，且持續到治療的后

41、期。治療的兩周之內發生，且持續到治療的后期。在對抗抑郁藥的反應方面，心境認知綜合癥對在對抗抑郁藥的反應方面，心境認知綜合癥對選擇性選擇性5-HT抑制劑帕羅西汀的預處理有很好的抑制劑帕羅西汀的預處理有很好的效應，而植物神經綜合癥則對抗抑郁藥不敏感。效應，而植物神經綜合癥則對抗抑郁藥不敏感。這些資料提示，細胞因子對心境認知癥狀和植這些資料提示，細胞因子對心境認知癥狀和植物神經癥狀等特定癥狀有不同影響。物神經癥狀等特定癥狀有不同影響。7、細胞因子可能的中樞作用機制 研究認為細胞因子通過影響中樞神經系統研究認為細胞因子通過影響中樞神經系統的多個方面，包括神經遞質代謝、神經內分泌的多個方面，包括神經遞質

42、代謝、神經內分泌功能、神經可塑性等導致抑郁性行為。其可能功能、神經可塑性等導致抑郁性行為。其可能的作用機制主要有：的作用機制主要有：細胞因子與腦細胞因子與腦5-羥色胺（羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）系統）系統 5-HT系統功能低下被認為是抑郁癥發病的系統功能低下被認為是抑郁癥發病的重要機制之一，而前炎性細胞因子在與抑郁障重要機制之一，而前炎性細胞因子在與抑郁障礙密切相關的腦區。如下丘腦，海馬，杏仁核礙密切相關的腦區。如下丘腦，海馬，杏仁核和前腦皮質的和前腦皮質的5-HT轉化中具有重要作用。有證轉化中具有重要作用。有證據顯示，細胞因子可引起單胺遞質減少。據顯示，細胞因子

43、可引起單胺遞質減少。Kamata等報告腦室內注射細胞因子降低大鼠等報告腦室內注射細胞因子降低大鼠額葉皮質額葉皮質5-HT含量，中腦和紋狀體內含量，中腦和紋狀體內5-HT及及其代謝產物其代謝產物5-HIAA都減少。都減少。5-HT的合成在很大程度上依賴于其前體色胺酸的合成在很大程度上依賴于其前體色胺酸（tryptophan，TRP）。研究發現，）。研究發現，IL-1、IL-2、IL-6、IFNs等細胞因子可激活吲哚胺等細胞因子可激活吲哚胺2,3-雙加氧酶雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），該酶可分），該酶可分解解TRP，降低，降低TRP的血濃度，使合成的血

44、濃度，使合成5-HT的原料減的原料減少，導致腦內少，導致腦內5-HT含量下降。有報道含量下降。有報道LPS注入小鼠注入小鼠體內體內24小時后腦內小時后腦內IDO活性增加兩倍，血漿活性增加兩倍，血漿TRP水平水平與與IL-6和陽性急性期反應蛋白負相關，而與陰性急性和陽性急性期反應蛋白負相關，而與陰性急性期反應蛋白正相關。此外，細胞因子激活的期反應蛋白正相關。此外，細胞因子激活的IDO還可還可導致導致IDO介導的犬尿氨酸通路的代謝物產生增加，如：介導的犬尿氨酸通路的代謝物產生增加，如：3-羥犬尿氨酸（羥犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine,3OH-KYN）和）和喹啉酸，這兩者都是神經毒

45、性物質，可以在多種精神喹啉酸，這兩者都是神經毒性物質，可以在多種精神紊亂性疾病包括焦慮癥和抑郁癥中觀察到。紊亂性疾病包括焦慮癥和抑郁癥中觀察到。3OH-KYN可能導致活性氧（可能導致活性氧（reactive oxygen species,ROS）過量產生和單胺氧化）過量產生和單胺氧化酶（酶（MAO）活性增加，導致）活性增加，導致5-HT的快速消的快速消耗，進一步加劇了突觸前可利用耗，進一步加劇了突觸前可利用5-HT的降的降低而導致抑郁障礙。并且，低而導致抑郁障礙。并且，ROS過量表達過量表達使突觸膜黏性改變而影響使突觸膜黏性改變而影響5-HT受體的功能受體的功能和密度。此外，細胞因子還可能通過

46、改變和密度。此外，細胞因子還可能通過改變突觸后突觸后5-HT1A及及5-HT2A受體的數目或敏感受體的數目或敏感性而影響性而影響5-HT轉運。通過作用于轉運。通過作用于5-HT轉運轉運體（體（5-HTT）影響）影響5-HT再攝取。再攝取。8、細胞因子與下丘腦垂體腎上腺軸、細胞因子與下丘腦垂體腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）細胞因子對細胞因子對HPA軸的激活可能是其引起抑郁癥軸的激活可能是其引起抑郁癥的另一途徑。前炎性細胞因子不但能強效地激的另一途徑。前炎性細胞因子不但能強效地激活活HPA軸，而且阻礙皮質激素對軸，而且阻礙皮質激素對HPA

47、軸的負反軸的負反饋，結果造成饋，結果造成HPA軸持久的活動過度。軸持久的活動過度。Besedovsky等的動物實驗研究顯示等的動物實驗研究顯示IL-1可使小可使小鼠和大鼠鼠和大鼠ACTH和皮質激素升高，他們認為一和皮質激素升高，他們認為一個免疫調節性反饋環路存在，個免疫調節性反饋環路存在，IL-1在其中充當在其中充當傳入信號，而皮質激素則充當傳出信號。細胞傳入信號，而皮質激素則充當傳出信號。細胞因子可損害因子可損害HPA軸的負反饋。軸的負反饋。一些研究表明，細胞因子可阻礙皮質激素一些研究表明，細胞因子可阻礙皮質激素對對HPA軸的負反饋。軸的負反饋。Yirmiya報告，外周給予報告，外周給予LP

48、S使地塞米松抑制大鼠腎上腺皮質激素分泌使地塞米松抑制大鼠腎上腺皮質激素分泌的效能下降，說明皮質激素負反饋作用的受損的效能下降，說明皮質激素負反饋作用的受損可能是由于細胞因子的中樞作用所致?？赡苁怯捎诩毎蜃拥闹袠凶饔盟?。Pace等等對細胞因子對糖皮質激素受體功能的作用進行對細胞因子對糖皮質激素受體功能的作用進行了綜述，指出長期接觸炎性細胞因子會使糖皮了綜述，指出長期接觸炎性細胞因子會使糖皮質激素受體（質激素受體（GR）損傷。）損傷。GR功能損傷后出現功能損傷后出現對糖皮質激素的反應下降（皮質激素抵抗），對糖皮質激素的反應下降（皮質激素抵抗），導致炎性反應得不到抑制，引起各種疾病和行導致炎性反

49、應得不到抑制，引起各種疾病和行為改變。但為改變。但HPA機制近來受到質疑，最新研究機制近來受到質疑，最新研究表明表明IFN引起的抑郁癥狀并非與皮質激素有關引起的抑郁癥狀并非與皮質激素有關而是與細胞因子網絡的改變有關。而是與細胞因子網絡的改變有關。9、細胞因子與神經可塑性、細胞因子與神經可塑性 除了對中樞單胺類遞質和除了對中樞單胺類遞質和HPA軸的作用外，軸的作用外，細胞因子促成抑郁還可能是通過損傷情緒中樞細胞因子促成抑郁還可能是通過損傷情緒中樞的神經可塑性而達到的。幾種前炎性細胞因子，的神經可塑性而達到的。幾種前炎性細胞因子，如如IL-1，TNF-可能通過萎縮、興奮性毒性、可能通過萎縮、興奮性

50、毒性、氧化應激影響神經元功能，也可通過激活糖皮氧化應激影響神經元功能，也可通過激活糖皮質激素的過度分泌而對神經元產生直接傷害。質激素的過度分泌而對神經元產生直接傷害。特別值得重視的是，絲裂原激活的蛋白激酶特別值得重視的是，絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases,MAPKs）信號通路能直接受到細胞因子的影響信號通路能直接受到細胞因子的影響。研究發研究發IL-影響中樞影響中樞p38、ERK和和JNK（三條（三條MAPKs通路）的中樞信號作用的表通路）的中樞信號作用的表達。其中達。其中ERK通路被認為是三條通路中功能通路被認為是三條通路中功能最重要的

51、一條。細胞因子的長時程增強作用、最重要的一條。細胞因子的長時程增強作用、神經退化作用，似乎都與神經退化作用，似乎都與JNK和和ERK信號通信號通路有關。對神經元的增殖和分化起關鍵作用路有關。對神經元的增殖和分化起關鍵作用的神經營養因子能夠減輕抑郁，并推測它可的神經營養因子能夠減輕抑郁，并推測它可能借助特定的信號通路調節基因表達來調節能借助特定的信號通路調節基因表達來調節腦的可塑性。腦的可塑性。有研究報道，抑郁自殺病人的前額葉和有研究報道，抑郁自殺病人的前額葉和海馬的海馬的pERK1/2,ERK1/2,ERK1/2 mRNA顯著降低。顯著降低。Qi等近年來也發現應激導致的等近年來也發現應激導致的

52、抑郁與抑郁與ERK磷酸化水平的降低有關，旁證磷酸化水平的降低有關，旁證了神經元的可塑性變化和特定的信號通路了神經元的可塑性變化和特定的信號通路可能在抑郁病理生理機制中具有調節作用?？赡茉谝钟舨±砩頇C制中具有調節作用。已有許多證據表明抑郁癥涉及免疫的多已有許多證據表明抑郁癥涉及免疫的多方面的變化，這些變化不但促成許多軀體疾方面的變化，這些變化不但促成許多軀體疾病的形成和加重，且可能是抑郁癥本身的病病的形成和加重，且可能是抑郁癥本身的病理生理基礎。其中細胞因子在抑郁癥中的作理生理基礎。其中細胞因子在抑郁癥中的作用受到了特別的關注，并積累了越來越多的用受到了特別的關注，并積累了越來越多的資料，但細胞因子在調節抑郁癥中的確切角資料，但細胞因子在調節抑郁癥中的確切角色仍需進一步確認，這將繼續是今后重要的色仍需進一步確認，這將繼續是今后重要的研究方。另一方面，基于許多資料已證明免研究方。另一方面，基于許多資料已證明免疫過程，特別是細胞因子在抑郁癥病理生理疫過程，特別是細胞因子在抑郁癥病理生理中的潛在作用，以心理神經免疫學手段探求中的潛在作用，以心理神經免疫學手段探求預防和治療抑郁癥的方法也將成為可能。目預防和治療抑郁癥的方法也將成為可能。目前新的以細胞因子為靶點的治療方案正在考前新的以細胞因子為靶點的治療方案正在考慮中。慮中。