波動性高血糖與糖尿病併發癥

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1、糖尿病糖尿病IGT正常人群正常人群220180160140120100123200血漿葡萄糖血漿葡萄糖 (mg/dL)進餐后時間進餐后時間(小時小時)Harris MI,Diab Care 1993;16:642-52240NGTn波動性高血糖加重大血管及微血管的損害n波動性高血糖的產生及監測方法n臨床中造成波動性高血糖的主要原因n拜唐蘋：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件Quagliaro L,et al.Diabetes 52:2795-2804,20030100200300400500600正常血糖穩定性高血糖波動性高血糖PKC活性相對百分率（）時間（天）*P 0.01 與穩定性高

2、血糖比較 硝基酪氨酸（14天）濃度(microM)0.00.10.20.30.40.50.6無PJ34有PJ34正常血糖穩定性高血糖波動性高血糖Piconi,L.J Thromb Haemost.2004 Aug;2(8):1453-9.ICAM-1（14天）0.200.40.60.8無PJ34有PJ34濃度ng/mlNG HG H/LG t0Piconi,L.J Thromb Haemost.2004 Aug;2(8):1453-9.0100200300400500600700800900正常血糖高血糖間歇性高血糖相對百分率（%）對照組BIMI-I組LY379196組Quagliaro L,

3、et al.Diabetes 52:2795-2804,200314天：波動性高血糖增加半胱天冬酶3（Caspase 3）Quagliaro L,et al.Diabetes 52:2795-2804,2003相對百分率（%）50100150200250正常血糖高血糖正常血糖/高血糖BIMI-I組LY379196組無抑制劑組14天：波動性高血糖增加p67phox表達J Clin Endocrinol Metab.2005 Dec 20;Shimabukuro,M.et al.J Clin Endocrinol Metab.2005 Dec 20;Epub ahead of print Teme

4、lkova-Kurktschiev T et al,Diabetes Care 2000;23:183034.0.95.4-5.75.8-11.6Postchallenge glucose spikes(mmol/l)0.70.750.80.850.90.95HbAc1%(%)5.2-5.35.4-5.75.8-11.6餐后葡萄糖峰值（spikes)與IMT正相關Gimeno-Orna JA,J Diabetes Complications,2003,17(2):78-81.l130130例例 2 2 型糖尿病患者（無視網膜病變）型糖尿病患者（無視網膜病變）l平均隨訪時間平均隨訪時間 5.2

5、5.2 年后，視網膜病變患病率為年后，視網膜病變患病率為36.2%36.2%l在不同血糖水平下，在不同血糖水平下，FPGFPG變異性均與視網膜病變變異性均與視網膜病變高度相關高度相關(P=0.001)(P=0.001)Muggeo,M.et al.Circulation.1997;96:1750-1754.)長期暴露于穩定高血糖環境中，可使細胞調節機制產生適應性變化而波動性高血糖抑制了這種適應性的產生，使高糖毒性增強。李赟等 國外醫學內分泌學分冊 2004，24(6):400-1急性作用w 瞬時葡萄糖高峰(spikes)與血糖波動幅度（excursion）引起動脈壁急性損害w 經氧化應激的直接

6、毒性作用慢性作用 w 升高HbA1C和AGE、水平w 代謝紊亂長期作用引起動脈粥樣硬化細胞漿細胞漿高血糖ROS PARP細胞核細胞核磷酸甘油醛脫氫酶磷酸甘油醛脫氫酶GAPDH AGEAGE形成形成 己糖胺通路活性己糖胺通路活性 血管并發癥血管并發癥多元醇通路多元醇通路 活性活性 PKCPKC激活激活 NF-NF-B B Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004線粒體線粒體Antonio Ceriello，ATVB.2004;24:816營養過量攝入營養過量攝入缺乏運動缺乏運動細胞內葡萄糖和FFA超載線粒體內氧化應激線

7、粒體內氧化應激內皮細胞內皮細胞受損受損肌肉、脂肪組織肌肉、脂肪組織胰島素抵抗胰島素抵抗2型糖尿病型糖尿病(DM)細胞胰島素細胞胰島素分泌減少分泌減少代謝綜合征代謝綜合征心血管事件心血管事件 糖耐量低減糖耐量低減(IGT)n波動性高血糖加重大血管及微血管的損害n波動性高血糖的產生及監測方法n臨床中造成波動性高血糖的主要原因n拜唐蘋：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件少食多餐一日三餐TargetBG rangeCarbohydratemetabolism(glucose/)other hormones(noise)insulinBlood glucose (BG)levelpancreas

8、continuous deterministic fast dynamics(glucose settle 1-2 hours after meal)CHD 2002,Uni.British Columbia,Vancouver,CanadaExploring the Decision Region in Management of Diabetes MellitusL.Santoso&I.M.Y.Mareels,University of Melbourne 受進食的影響，正常人體也會產生血糖波動，但在精密的人體血糖調控機制下，波動幅度較小，不會對人體產生損害2型糖尿病患者，由于血糖調節機制

9、受損，血糖波動明顯增強，對人體帶來嚴重損害陸菊明等 國外醫學內分泌學分冊 2005，25(3):169-73反映血糖暴露的指標HbA1c（均值）平均血糖 血糖儀14/3014/30天平均值血糖水平的標準差（SD）葡萄糖高峰（spikes)空腹血糖變異系數（FPG-CV）SMBG監測CGMS監測血糖血糖TimeDel Prato S.1999患者 A患者B 上圖：HbA1c=6.6%，SD=20 mg/dl(1.1mmol)下圖：HbA1c=6.7%，SD=61 mg/dl(3.4mmol)R.Derr et al:Diabetes Care,26:2728-33,2003一日的血糖變動情況一日

10、的血糖變動情況血糖暴露（均值）血糖暴露（均值）血糖波動血糖波動 R.Derr et al:Diabetes Care,26:2728-33,2003HbA1c與血糖SD無關，僅與血糖均值有關工作原理：CGMS 感應探測頭置于腹部皮下，組織間液的葡萄糖滲透到探測頭內的半透膜，與葡萄糖氧化酶反應生成過氧化氫(H2O2)H2O2氧化分解產生電信號,探測頭中的微電極將此電信號傳輸到監測記錄器 數據經軟件分析系統(CGMSsoftware 310)處理,而顯示血糖水平的變化 CGMS每5 min 監測、記錄組織間液葡萄糖濃度,監測范圍2122212 mmol/L(40400 mg/dl)目前用于1型糖尿

11、病的血糖監測Yu M.et al.Chinese Journal of Clinical Rehabilitation 2005，9（3）：233-235王先令、陸菊明、潘長玉,等 軍醫進修學院學報 2005,26(1)Yu M.et al.Chinese Journal of Clinical Rehabilitation 2005，9（3）：233-235T2DM組正常人組n波動性高血糖加重大血管及微血管的損害n波動性高血糖的產生及監測方法n臨床中造成波動性高血糖的主要原因n拜唐蘋：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件Shanghai Diabetes Institute 時間時間血糖

12、血糖(mmol/l)T2DM(n=20)Non-DM(n=20)Q.Qiao,et al.Diabetologia(2003)46Suppl1:M17M21單純餐后高血糖較混合性高血糖、單純空腹血糖受損，更能增加心血管死亡率-monitoring of blood glucose preferably should be oriented toward fasting or postprandial values according to the level of glycemic control.應根據血糖的控制情況，決定在血糖監測方案中，以空腹或餐后血糖何種指標為優先檢測指標。Eric R

13、enard,The American Journal of Medicine(2005)Vol 118(9A),12S19S高血糖高血糖氧化應激氧化應激血栓形成血栓形成粘附分子表達粘附分子表達內皮功能失調內皮功能失調動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化早餐早餐中餐中餐晚餐晚餐Ceriello A.Diabetologia.2003 Mar;46 Suppl 1:M9-16 甘油三酯升高甘油三酯升高LDLLDL氧化氧化a a 因子活化因子活化NGTIGTDM肱動脈肱動脈 血流介導的血管擴張功能血流介導的血管擴張功能(%)肱動脈肱動脈 血流介導的血管擴張功能血流介導的血管擴張功能(%)血糖水平血糖水平(mg/

14、dL)864201210864202250200150100500空腹空腹 1 hour 2 hours空腹空腹1 hour 2 hours0100200300400血糖水平血糖水平(mg/dL)Kawano H,et al.J Am Coll Cardiol 1999;34:14654.（%）餐后高血糖促進冠心病支架置入后的新生血管內膜增殖Nakamura N，Cir J.2003;67:61-67介入治療后再狹窄發生情況出現病變需接受再血管化的情況Tuomilehto J.Diabetes Care.2003 Mar;26(3):688-96.4321043210樣本人數樣本人數(x1,0

15、00)x1,000)0246810121416OGTT 2-hour 血糖血糖(mmol/L)相對危險相對危險DECODE研究 一次嚴重的醫源性低血糖或由此誘一次嚴重的醫源性低血糖或由此誘發的心血管事件可能會抵消一生維持血發的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。糖在正常范圍所帶來的益處。低血糖影響大腦能量供應、導致自主神經代償性反應和神經缺糖性腦損害糖尿病患者產生低血糖，其神經損害遠較非糖尿病患者為多，且損害程度較重 嚴重低血糖時，由于氨基酸脫氨基形成氨離子、代謝性酸消耗增加及乳酸形成減少，使腦內pH值增加，并引起嗜酸性神經元細胞死亡 張靜 等 中華中西醫雜志 2005.第

16、 6 卷 第 9 期Heller&Cryer Diabetes 1991;40:223-26.Fanelli et al.Diabetes 1993;42:1683-89研究發現：持續的低血糖能夠誘發體外培養的大鼠胰島及單純B細胞程序性死亡，其分子機制主要是低血糖大規模上調凋亡基因c-myc的轉錄與表達，進而引發cas-pase依賴型的程序性死亡，低血糖同樣能夠誘導小鼠胰島瘤細胞發生程序性死亡 Mark Casteele et al.Prolonged and Biophysical Research Communica-tions，2003，312:937-944.頻繁的室性和房性異位心律

17、QT間期延長 房顫 非持續性室性心動過速 靜息性心肌缺血 心絞痛 心肌梗死Vincent McAulay,Brian M.Frier 愛丁堡皇家醫院DCCT(1型糖尿病型糖尿病)UKPDS(2型糖尿病型糖尿病)發生發生1次或次或1次以上嚴重低血糖的患者比例（次以上嚴重低血糖的患者比例（%）1 or More Major Episodes研究期間研究期間HbA1C 水平水平(%)1008060402005 6 7 8 9 1011 121314次次/100 病人年病人年54321003691215隨機化后時間（年）隨機化后時間（年）強化組強化組常規組常規組強化組強化組常規組常規組DCCT Res

18、earch Group.Diabetes 1997;46:271-286UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853 HbA1c(%)Rate of severe hypoglycaemia per 100 patient years010203040506070809010066.5 77.5 88.5 99.5 10 10.511 11.512 12.5ConventionalIntensiveUKPDS 33:Lancet 1998;352:83753 n波動性高血糖加重大血管及微血管的損害n波動性高血糖的產生及監測方法n臨床中造成波動性高血糖的主要原因

19、n拜唐蘋：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件拜唐蘋拜唐蘋治療前治療前 Zick,Acarbose Fibel 2001時間血糖水平(mg/dl)11 mmol/l7,4 mmol/l持續性血糖監測持續性血糖監測:拜唐蘋拜唐蘋 3 x 50 mg/3 x 50 mg/日治療日治療7 7周前后比較周前后比較治療時間（月）治療時間（月）01224364860HbA1/HbA1c%456789101112HbA1 HbA1c 負荷后負荷后2小時血糖小時血糖空腹血糖空腹血糖75100125150175200225250275300325350血糖血糖 mmol/l;mean SDMertes G.

20、Diabetes Res Clin Pract.2001;52(3):193-204IDF 2003:Diabetes&Metabolism 29,4S428Cochrane Review：拜唐蘋顯著降低各項糖代謝指標拜唐蘋顯著降低各項糖代謝指標薈萃分析薈萃分析空腹空腹負荷后負荷后胰島素胰島素(pmol/l)-40.0,-23.01412-41.5HbA1c(%)-0.93,-0.6395%CI22納入研究數納入研究數kg;kg/m2與安慰劑相比與安慰劑相比-0.8-54.4,-36.6-8.4,7.4空腹空腹負荷后負荷后血糖血糖(mg/dl)2217-27.4,-16.2-21.8-45.6

21、-0.5體重體重(kg)BMI(kg/m2)-0.48,0.21-0.46,-0.18148-0.32-0.5-0.4-0.3-0.2-0.1-0.14-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2%-50-40-30-20-10mg/dl;pmol/l-0.0-0.0-0Antonio Ceriello,ATVB.2004;24:816 Antonio Ceriello,EASD 2004/Camillo Golgi lecture例數時間（周）C-反應蛋白水平（mg/L）安慰劑組300 5.25（4.60-5.80）16 5.05（4.60-6.00）拜唐蘋組3005.35（4.40-6.60）

22、16 4.90（4.40-5.50）*拜唐蘋組與安慰劑相比，拜唐蘋組與安慰劑相比，*p0.01p0.01陸菊明等，中華內分泌代謝雜志；2003;19(4):254-256拜唐蘋拜唐蘋 （150150mg/d d）1616周周Rudowsky G et al,Horm Metabol Research 2004;36:630-638 0 50 100 150P=0.045再訪再訪初訪初訪%安慰劑拜唐蘋拜唐蘋拜唐蘋拜唐蘋與安慰劑的差異與安慰劑的差異(delta)Tschoepe D,ADA 2004纖維蛋白原濃度（mg/dl)14012010080 60 40 20 0空腹血糖餐后2小時血糖P=0

23、.013P=0.13-137.3-73.350100150200Fasting2 hours3 hoursGlucose(mg/dl)TimeAcarbosePlacebo*p0.0011 vs Fasting,0.0001 vs.Acarbose*p=0.0028 vs.Fasting*0246810Fasting2 hours3 hoursFMD(%)TimeAcarbosePlacebo*p=0.049 vs Fasting,0.0012 vs.Placebo*Wascher et al.ESC 2004時間（分鐘）*P0.01 vs controlShimabukuro,M.et al

24、.J Clin Endocrinol Metab.2005 Dec 20;Epub ahead of print 91%p=0.0226心肌梗死心肌梗死34%p=0.0059高血壓高血壓49%p=0.0326任一心血管事件任一心血管事件Chiasson JL et al.JAMA.2003 Jul 23;290(4):486-94.STOPNIDDM累積發生率累積發生率(%)043215隨機分組后的時間隨機分組后的時間阿卡波糖阿卡波糖安慰劑安慰劑543210Log rank p=0.04STOPNIDDMChiasson JL et al.JAMA 2003;290:48694Hanefeld M et al.Eur Heart J.2004 Jan;25(1):10-6.706050403020100發病危險發病危險(%)(%)-35%-64%P=0.012P=0.0061n波動性高血糖加重大血管及微血管的損害n波動性高血糖的產生及監測方法n臨床中造成波動性高血糖的主要原因n拜唐蘋：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件