藥品生產管理新版GMP培訓課件

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1、CCDCCD藥品認證管理中心藥品認證管理中心藥品生產管理新版藥品生產管理新版GMP培訓培訓藥品認證管理中心藥品認證管理中心提綱提綱v生產管理的基本要求生產管理的基本要求v工藝規程和批生產記錄、批包裝記錄工藝規程和批生產記錄、批包裝記錄v生產和包裝操作生產和包裝操作v防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染藥品認證管理中心藥品認證管理中心一、一、生產管理的基本要求生產管理的基本要求v對藥品生產全過程控制，實現藥品制造過對藥品生產全過程控制，實現藥品制造過程的有效性和適宜的確認、執行和控制。程的有效性和適宜的確認、執行和控制。v在生產管理中應設定關鍵的控制參數和可在生產管理中應設定關鍵的控制參數和可接

2、受的控制范圍，實現生產條件受控和狀接受的控制范圍，實現生產條件受控和狀態的可重現。態的可重現。v最大限度減少生產過程中污染、交叉污染最大限度減少生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風險。以及混淆、差錯的風險。藥品認證管理中心藥品認證管理中心二、二、工藝規程和批生產記錄、批包裝記錄工藝規程和批生產記錄、批包裝記錄（一）工藝規程的文件化要求：（一）工藝規程的文件化要求：v1每種藥品的每個生產批量均應當有經企每種藥品的每個生產批量均應當有經企業批準的工藝規程，不同藥品規格的每種業批準的工藝規程，不同藥品規格的每種包裝形式均應當有各自的包裝操作要求。包裝形式均應當有各自的包裝操作要求。v2工藝規程

3、的制定應當以注冊批準的工藝工藝規程的制定應當以注冊批準的工藝為依據。為依據。藥品認證管理中心藥品認證管理中心二、二、工藝規程和批生產記錄、批包裝記錄工藝規程和批生產記錄、批包裝記錄（一）工藝規程的文件化要求：（一）工藝規程的文件化要求：v3工藝規程不得任意更改。如需要更改，工藝規程不得任意更改。如需要更改，應按制定的書面規程修訂、審核和批準。應按制定的書面規程修訂、審核和批準。v4制劑的工藝規程的內容應包括三個部分制劑的工藝規程的內容應包括三個部分的文件內容：的文件內容：生產處方生產處方 生產操作要求生產操作要求 包裝操作要求包裝操作要求藥品認證管理中心藥品認證管理中心二、二、工藝規程和批生產

4、記錄、批包裝記錄工藝規程和批生產記錄、批包裝記錄（二）批生產記錄、批包裝記錄的文件化要（二）批生產記錄、批包裝記錄的文件化要求：求：v1原版空白的批生產記錄應當經生產管理原版空白的批生產記錄應當經生產管理負責人和質量管理負責人審核和批準。批負責人和質量管理負責人審核和批準。批生產記錄的復制和發放均應當按照操作規生產記錄的復制和發放均應當按照操作規程進行控制并有記錄，每批產品的生產只程進行控制并有記錄，每批產品的生產只能發放一份原版空白批生產記錄的復制件能發放一份原版空白批生產記錄的復制件。藥品認證管理中心藥品認證管理中心二、二、工藝規程和批生產記錄、批包裝記錄工藝規程和批生產記錄、批包裝記錄（

5、二）批生產記錄、批包裝記錄的文件化要（二）批生產記錄、批包裝記錄的文件化要求：求：v2批生產記錄應當依據現行批準的工藝規批生產記錄應當依據現行批準的工藝規程的相關內容制定。記錄的設計應當避免程的相關內容制定。記錄的設計應當避免填寫差錯。批生產記錄的每一頁應當標注填寫差錯。批生產記錄的每一頁應當標注產品的名稱、規格和批號。產品的名稱、規格和批號。藥品認證管理中心藥品認證管理中心二、二、工藝規程和批生產記錄、批包裝記錄工藝規程和批生產記錄、批包裝記錄（三）從風險原則出發，確定檢查關鍵點（三）從風險原則出發，確定檢查關鍵點v1確定檢查關鍵點的基本思路：確定檢查關鍵點的基本思路：藥物制劑關鍵質量屬性潛

6、在關鍵參數檢查的關鍵區域關鍵步驟關鍵參數藥品認證管理中心藥品認證管理中心二、二、工藝規程和批生產記錄、批包裝記錄工藝規程和批生產記錄、批包裝記錄（三）從風險原則出發，確定檢查關鍵點（三）從風險原則出發，確定檢查關鍵點v2制劑產品的質量屬性舉例制劑產品的質量屬性舉例藥品認證管理中心藥品認證管理中心片劑成品的屬性檢驗是否關鍵控制方式鑒別所有鑒別測試關鍵質量體系外觀物理測試關鍵過程控制物料控制顏色厚度完整性硬度脆碎度藥片完整性、硬度、厚度測試對產品質量很關鍵，對安全和有效不關鍵工藝過程脆碎度含量和含量均勻度片重差異關鍵工藝過程和原料藥含量均勻度純度有機雜質關鍵原料藥溶出度釋放度崩解時限關鍵原料藥溶出

7、度微生物限度微生物總量關鍵工藝過程、物料和環境控制菌生產性能（混合流動性和壓片粘沖）壓片過程中的物料流動性關鍵原料藥和工藝片重差異藥片表面缺陷（麻片）藥品認證管理中心藥品認證管理中心二、二、工藝規程和批生產記錄、批包裝記錄工藝規程和批生產記錄、批包裝記錄（三）從風險原則出發，確定檢查關鍵點（三）從風險原則出發，確定檢查關鍵點v尋找生產企業需要控制的關鍵工藝步驟，尋找生產企業需要控制的關鍵工藝步驟，針對關鍵工藝步驟展開檢查。針對關鍵工藝步驟展開檢查。藥品認證管理中心藥品認證管理中心關注關鍵屬性的風險管理方法關注關鍵屬性的風險管理方法工序操作工序操作制粒干燥混合壓片配制分散度崩解度硬度含量含均降解

8、穩定性外觀鑒別水份微生物控制策略控制策略處方和工藝處方和工藝已有知識已有知識EFPIA PAT TG,2006質量屬性質量屬性藥品認證管理中心藥品認證管理中心考慮患者風險考慮患者風險low Process understanding Control Strategy 1 工序操作工序操作EFPIA PAT TG,2006工序操作工序操作 /質量屬性質量屬性 配制配制（原料藥性質（原料藥性質)制粒制粒 干燥干燥 混合混合(硬脂酸鎂）硬脂酸鎂）壓片壓片 包裝包裝 分散度 API 粒徑粒徑 動力消耗動力消耗 已有已有知識知識 非質量關鍵因素非質量關鍵因素 非質量關鍵因素非質量關鍵因素 已有已有知識知

9、識 崩解度 API粒徑粒徑 水量及吸濕率水量及吸濕率 已有已有知識知識 非質量關鍵因素非質量關鍵因素 非質量關鍵因素非質量關鍵因素 已有已有知識知識 硬度 已有知識已有知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 非質量關鍵因素非質量關鍵因素 非質量關鍵因素非質量關鍵因素 已有已有知識知識 含量 已有知識已有知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 紅外測定紅外測定 已有已有知識知識 含均 已有知識已有知識 動力消耗動力消耗 非質量關鍵因素非質量關鍵因素非質量關鍵因素非質量關鍵因素 紅外測定紅外測定 已有已有知識知識 降解 已有已有知識知識 水量及吸濕率水量及吸濕率 非質量關鍵因

10、素非質量關鍵因素 已有已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 穩定性 已有已有知識知識 已有已有知識知識 控制水分含量控制水分含量 已有已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 外觀 已有已有知識知識 已有已有知識知識 非質量關鍵因素非質量關鍵因素 已有已有知識知識 非質量關鍵因素非質量關鍵因素 已有已有知識知識 鑒別 原料藥紅外檢測原料藥紅外檢測 已有已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 水份 已有已有知識知識 已有已有知識知識 控制水分控制水分t 已有已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 微生物 起始物料標準起始

11、物料標準 所用純化水 已有已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 1 低處方和工藝控制策略質量屬性質量屬性藥品認證管理中心藥品認證管理中心二、二、工藝規程和批生產記錄、批包裝記錄工藝規程和批生產記錄、批包裝記錄（四）檢查過程應注重科學性（四）檢查過程應注重科學性v工藝控制及采取的各種措施，注重科學性工藝控制及采取的各種措施，注重科學性v確保工藝穩定，降低各種風險確保工藝穩定，降低各種風險 -控制控制 -抑制抑制 -減少減少 -消除消除藥品認證管理中心藥品認證管理中心三、三、生產和包裝操作生產和包裝操作v1.審查工藝流程圖與關鍵控制點審查工藝流程圖與關鍵控制點 -典型

12、的固體制劑生產流程圖典型的固體制劑生產流程圖散劑粉碎過篩混合（造粒）壓片膠囊劑顆粒劑藥物包衣藥品認證管理中心藥品認證管理中心三、三、生產和包裝操作生產和包裝操作v1.審查工藝流程圖與關鍵控制點審查工藝流程圖與關鍵控制點 -典型的固體制劑質量控制要點典型的固體制劑質量控制要點口服固體制劑質量控制要點口服固體制劑質量控制要點藥品認證管理中心藥品認證管理中心工序質量控制點質量控制項目頻次粉碎原輔料異物每批粉碎過篩細度、異物每批配料投料品種、數量1次/班制粒顆粒粘合劑濃度、溫度1次/班（批）篩網含量、水分干燥烘箱溫度、時間、清潔度隨時/班沸騰床溫度、濾袋完好、清潔度隨時/班壓片藥片平均片重定時/班片重

13、差異3-4次/班硬度、崩解時限、脆碎度1次以上/班外觀隨時/班含量、含量均勻度、溶出度每批灌裝硬膠囊溫度、濕度隨時/班裝量差異3-4次/班崩解時限1次以上/班外觀隨時/班含量、均勻度每批包衣包衣外觀隨時/班崩解時限定時/班內包在包裝品裝量、密封性、標簽隨時/班？藥品認證管理中心藥品認證管理中心三、三、生產和包裝操作生產和包裝操作2.關注生產和包裝操作過程的科學性關注生產和包裝操作過程的科學性 -舉例：中間控制檢查的取樣舉例：中間控制檢查的取樣 -壓片機壓片過程中進行中間控制的取樣壓片機壓片過程中進行中間控制的取樣 -密封性試驗樣品的取樣密封性試驗樣品的取樣 -舉例：包衣片，每批包三鍋舉例：包衣

14、片，每批包三鍋 -含量均勻度一致的標準：含量均勻度一致的標準：3，1.5？藥品認證管理中心藥品認證管理中心三、三、生產和包裝操作生產和包裝操作v3.包裝期間，產品的中間控制檢查應當包裝期間，產品的中間控制檢查應當至少包括下述內容：至少包括下述內容：（一）包裝外觀；（一）包裝外觀；（二）包裝是否完整；（二）包裝是否完整；（三）產品和包裝材料是否正確；（三）產品和包裝材料是否正確；（四）打印信息是否正確；（四）打印信息是否正確；（五）在線監控裝置的功能是否正常。（五）在線監控裝置的功能是否正常。v4.樣品從包裝生產線取走后不應當再返樣品從包裝生產線取走后不應當再返還，以防止產品混淆或污染。還，以防

15、止產品混淆或污染。藥品認證管理中心藥品認證管理中心三、三、生產和包裝操作生產和包裝操作v5.在物料平衡檢查中，發現待包裝產品、在物料平衡檢查中，發現待包裝產品、印刷包裝材料以及成品數量有顯著差異時印刷包裝材料以及成品數量有顯著差異時，應當進行調查，未得出結論前，成品不，應當進行調查，未得出結論前，成品不得放行。得放行。-黑龍江哈爾濱醫大藥業有限公司黑龍江哈爾濱醫大藥業有限公司20090901批亞砷酸氯化鈉注射液批亞砷酸氯化鈉注射液藥品認證管理中心藥品認證管理中心四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v污染的分類：污染的分類：-物理的物理的 -化學的化學的 -生物或微生物的生物或微生物的

16、-對環境和人員的對環境和人員的vGMP中列舉了多種防止污染和交叉污染的中列舉了多種防止污染和交叉污染的措施：措施：藥品認證管理中心藥品認證管理中心第一百九十七條生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：第一百九十七條生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的區域內生產不同品種的藥品；（一）在分隔的區域內生產不同品種的藥品；（二）采用階段性生產方式；（二）采用階段性生產方式；（三）設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區域應當有壓差控制；（三）設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區域應當有壓差控制；（四）應當降低未經處理或未經充分處理的空氣再次

17、進入生產區導致污染的風險（四）應當降低未經處理或未經充分處理的空氣再次進入生產區導致污染的風險；（五）在易產生交叉污染的生產區內，操作人員應當穿戴該區域專用的防護服；（五）在易產生交叉污染的生產區內，操作人員應當穿戴該區域專用的防護服；（六）采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規程進行設備清潔；必要時（六）采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規程進行設備清潔；必要時，應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測；，應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測；（七）采用密閉系統生產；（七）采用密閉系統生產；（八）干燥設備的進風應當有空氣過濾器，排風應當有防止空氣倒流裝置；（八）干燥

18、設備的進風應當有空氣過濾器，排風應當有防止空氣倒流裝置；（九）生產和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發霉器具；使用篩網時（九）生產和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發霉器具；使用篩網時，應當有防止因篩網斷裂而造成污染的措施；，應當有防止因篩網斷裂而造成污染的措施；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規定時間內完成；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規定時間內完成；（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產品應當規定貯（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產品應當規定貯存期和貯存條件。存期和貯存條件。藥品認證管理中心藥品

19、認證管理中心v企業可根據實際情況采用一種或數種防止企業可根據實際情況采用一種或數種防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。止污染和交叉污染的措施。v應注意企業是否根據風險級別選擇了不同應注意企業是否根據風險級別選擇了不同方式。方式。四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染藥品認證管理中心藥品認證管理中心四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v1.界定問題或疑問界定問題或疑問 -哪些地方需要保護哪些地方需要保護?-什么樣的保護是適當的什么樣的保護是適當的?藥品認證管理中心藥品認證管理中心四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉

20、污染v2.確定風險的程度確定風險的程度 -不同產品的風險不同產品的風險?顆粒物污染（如顆粒物污染（如.來自于設備、環境的顆粒）來自于設備、環境的顆粒）微生物污染（如微生物污染（如.物料易于微生物生長）物料易于微生物生長）交叉污染（交叉污染（如如.清潔不徹底和（或）清潔不徹底和（或）物料物料,空調系統空調系統,使用密閉系統）使用密閉系統）-同時操作的風險？同時操作的風險？廠房設計廠房設計(多功能多功能,專用專用,密閉系統密閉系統)特殊產品組的要求特殊產品組的要求(如如.高毒性高毒性)-產品由暴露環境到生產環境帶來的風險產品由暴露環境到生產環境帶來的風險 暴露時間暴露時間,情形情形(如如.桶桶/容

21、器容器)藥品認證管理中心藥品認證管理中心四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v3.企業采取的控制風險的措施是否與風險的程度企業采取的控制風險的措施是否與風險的程度相當，采取措施后風險是否被接受？相當，采取措施后風險是否被接受？-同時操作的風險？同時操作的風險？-不同產品的風險不同產品的風險?-產品由暴露的外界環境到生產環境帶來的風險？產品由暴露的外界環境到生產環境帶來的風險？藥品認證管理中心藥品認證管理中心總結總結 v根據產品工藝的風險評估做出檢查計劃，確定檢查重根據產品工藝的風險評估做出檢查計劃，確定檢查重點點v檢查過程中應注重科學性。檢查過程中應注重科學性。v檢查過程中發現的問題不

22、能孤立看待，應匯總分析，檢查過程中發現的問題不能孤立看待，應匯總分析，得出結論。得出結論。v第三百一十一條企業可以采用經過驗證的替代方法第三百一十一條企業可以采用經過驗證的替代方法，達到本規范的要求。，達到本規范的要求。藥品認證管理中心藥品認證管理中心謝謝大家！謝謝大家！CCDCCD藥品認證管理中心藥品認證管理中心原料藥生產管理的原料藥生產管理的GMPGMP檢查檢查翟鐵偉翟鐵偉藥品認證管理中心藥品認證管理中心提綱提綱v從風險原則出發，確定檢查關鍵點從風險原則出發，確定檢查關鍵點：關鍵：關鍵質量屬性、關鍵工藝參數和關鍵工藝步驟質量屬性、關鍵工藝參數和關鍵工藝步驟v工藝流程和生產操作特點工藝流程和

23、生產操作特點v中間控制和取樣中間控制和取樣v混合混合v不合格中間產品或原料藥的處理不合格中間產品或原料藥的處理v中藥制劑的生產檢查中藥制劑的生產檢查藥品認證管理中心藥品認證管理中心一、從風險原則出發，確定檢查關鍵點一、從風險原則出發，確定檢查關鍵點（一）檢查關鍵區域的確定（一）檢查關鍵區域的確定藥物制劑原料藥的關鍵質量屬性潛在的關鍵參數檢查的關鍵區域關鍵步驟關鍵參數企業必須考慮原料藥最終制劑的用途企業必須考慮原料藥最終制劑的用途藥品認證管理中心藥品認證管理中心屬性屬性測試測試關鍵或非關鍵關鍵或非關鍵工藝控制或工藝控制或GMP控制控制鑒別鑒別所有鑒別所有鑒別關鍵的關鍵的GMPGMP控制控制物理化

24、學特性物理化學特性PHPH，熔點、折射率，熔點、折射率可以是關鍵的也可以是非關鍵的，可以是關鍵的也可以是非關鍵的，依賴于依賴于API的物理特性及其使用的目的物理特性及其使用的目的的工藝控制和工藝控制和/或或GMP控制，依賴于藥物控制，依賴于藥物性狀描述性狀描述物理狀態（固體、液體等）物理狀態（固體、液體等）關鍵的關鍵的GMPGMP控制或工藝控制（物理狀態能被工藝條件控制或工藝控制（物理狀態能被工藝條件影響）影響）含量含量含量測試含量測試關鍵的關鍵的工藝控制工藝控制純度純度有機雜質（有機雜質（HPLC雜質）雜質）無機雜質（硫酸鹽殘渣灰分）無機雜質（硫酸鹽殘渣灰分）殘留溶媒殘留溶媒重金屬重金屬手性

25、雜質（手性含量和對映體）手性雜質（手性含量和對映體）關鍵的關鍵的工藝控制工藝控制顆粒度顆粒度顆粒大小顆粒大小堆密度堆密度關鍵關鍵 非關鍵非關鍵工藝控制工藝控制微生物純度微生物純度總量總量內毒素內毒素控制微生物控制微生物關鍵關鍵 非關鍵非關鍵工藝控制和工藝控制和/或或GMP控制，（如水的質量，環控制，（如水的質量，環境監控）境監控）多晶性多晶性晶形測試晶形測試關鍵關鍵 非關鍵非關鍵工藝控制工藝控制如果工藝不進行控制或不影響屬性，可以用如果工藝不進行控制或不影響屬性，可以用GMP控制?？刂?。原料藥的關鍵質量屬性與原料藥的關鍵質量屬性與GMP的關聯的關聯藥品認證管理中心藥品認證管理中心一、從風險原則

26、出發，確定檢查關鍵點一、從風險原則出發，確定檢查關鍵點（一）檢查關鍵區域的確定（一）檢查關鍵區域的確定v并非所有的關鍵質量屬性都受工藝影響，并非所有的關鍵質量屬性都受工藝影響，很多屬性是由很多屬性是由GMP來控制的。來控制的。-鑒別：準確使用批記錄、原料、和標簽。溫度、摩爾比等鑒別：準確使用批記錄、原料、和標簽。溫度、摩爾比等工藝參數很難影響。工藝參數很難影響。v需要關注操作的難易程度和關鍵工藝參數需要關注操作的難易程度和關鍵工藝參數的范圍的范圍v關注污染和交叉污染關注污染和交叉污染 -污染的主要來源：異物和雜質污染的主要來源：異物和雜質藥品認證管理中心藥品認證管理中心一、從風險原則出發，確定

27、檢查關鍵點一、從風險原則出發，確定檢查關鍵點（二）（二）HACCP方法確定檢查關鍵區域中的關鍵方法確定檢查關鍵區域中的關鍵控制點控制點v 識別工藝中所有的關鍵工藝步驟。需要按照工藝流程圖，識別工藝中所有的關鍵工藝步驟。需要按照工藝流程圖，對每個單元操作進行分析，有潛在污染的那些單元操作被對每個單元操作進行分析，有潛在污染的那些單元操作被認為關鍵工藝步驟。認為關鍵工藝步驟。-一般說來，那些無法在工藝中被有效去除的雜質產生的工序被定一般說來，那些無法在工藝中被有效去除的雜質產生的工序被定義為關鍵工藝步驟。義為關鍵工藝步驟。v 關鍵控制點的確定，考慮以下兩個方面關鍵控制點的確定，考慮以下兩個方面 -

28、單元操作中的風險是否存在控制措施；單元操作中的風險是否存在控制措施；-為了預防、抑制或減少對產品的危害以及對患者的風險，單元操為了預防、抑制或減少對產品的危害以及對患者的風險，單元操作的控制措施是否必須的作的控制措施是否必須的藥品認證管理中心藥品認證管理中心二、原料藥的二、原料藥的工藝流程和生產特點工藝流程和生產特點（一）原料藥生產的特點（一）原料藥生產的特點v 往往包含復雜的化學變化和往往包含復雜的化學變化和/或生物變化過程或生物變化過程v 具有較為復雜的中間控制過程具有較為復雜的中間控制過程v 生產過程中往往會產生副產物，通常需要有純化過程生產過程中往往會產生副產物，通常需要有純化過程v

29、不同品種的生產設備與操作工藝大為不同不同品種的生產設備與操作工藝大為不同v 同一反應設備有時會于不同的反應同一反應設備有時會于不同的反應v 自動化程度越來越高，自動化生產設施設備、過程分析技自動化程度越來越高，自動化生產設施設備、過程分析技術的應用越來越多術的應用越來越多v 有些化學反應和生物反應的機理尚未徹底明了有些化學反應和生物反應的機理尚未徹底明了v 污染更多可能來自設備中物料的降解物，可能會隨著工藝污染更多可能來自設備中物料的降解物，可能會隨著工藝帶到別的設備中帶到別的設備中藥品認證管理中心藥品認證管理中心起始原料或中間體合成反應過濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色一般生產區D級潔凈區

30、過濾水解、分層脫色過濾結晶離心過篩干燥包裝堿液鹽酸精制用溶劑冷純化水冷鹽水母液去回收塔有機層去回收塔有機層去回收塔化化學學原原料料藥藥的的典典型型工工藝藝流流程程藥品認證管理中心藥品認證管理中心三、中間控制和取樣三、中間控制和取樣（一）（一）必要的必要的中間控制中間控制v中間控制數據有助于對工藝過程進行監控中間控制數據有助于對工藝過程進行監控vpH控制、反應終點、結晶，水分、殘留溶媒等干控制、反應終點、結晶，水分、殘留溶媒等干燥檢查燥檢查v應當綜合考慮所生產原料藥的特性、反應類型、應當綜合考慮所生產原料藥的特性、反應類型、工藝步驟對產品質量影響的大小等因素來確定控工藝步驟對產品質量影響的大小等

31、因素來確定控制標準、檢驗類型和范圍。前期生產的中間控制制標準、檢驗類型和范圍。前期生產的中間控制嚴格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純嚴格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴格?；┲虚g控制越嚴格。藥品認證管理中心藥品認證管理中心三、中間控制和取樣三、中間控制和取樣（一）（一）必要的必要的中間控制中間控制v有資質的生產部門人員可進行中間控制，并可在有資質的生產部門人員可進行中間控制，并可在質量管理部門事先批準的范圍內對生產操作進行質量管理部門事先批準的范圍內對生產操作進行必要的調整。在調整過程中發生的中間控制檢驗必要的調整。在調整過程中發生的中間控制檢驗結果超標通常不需要

32、進行調查。結果超標通常不需要進行調查。藥品認證管理中心藥品認證管理中心三、中間控制和取樣三、中間控制和取樣（二）取樣（二）取樣v 有應當制定操作規程，詳細規定中間產品和原料藥的取樣有應當制定操作規程，詳細規定中間產品和原料藥的取樣方法。方法。v 應當按照操作規程進行取樣，取樣后樣品密封完好，防止應當按照操作規程進行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產品和原料藥樣品被污染。所取的中間產品和原料藥樣品被污染。v 取樣工具應當具有一套清洗規程來進行控制，且在不使用取樣工具應當具有一套清洗規程來進行控制，且在不使用時，應當被恰當地儲存以避免污染。時，應當被恰當地儲存以避免污染。v 在取樣過程中，

33、應當將外部污染風險降到最低。在取樣過程中，應當將外部污染風險降到最低。-當對當對API中間產品取樣時，應當考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護性遮蓋物來對中間產品取樣時，應當考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護性遮蓋物來對有生產設備打開的區域進行保護。至少在取樣點的周圍區域應當進行很好的維護，以有生產設備打開的區域進行保護。至少在取樣點的周圍區域應當進行很好的維護，以證明不存在剝落的油漆、鐵銹、灰塵或其他可能的污染源。證明不存在剝落的油漆、鐵銹、灰塵或其他可能的污染源。藥品認證管理中心藥品認證管理中心三、中間控制和取樣三、中間控制和取樣（二）取樣（二）取樣v取樣應科學合理，考慮的風險因素如下：取樣

34、應科學合理，考慮的風險因素如下：物料的關鍵程度（與關鍵質量屬性相關）物料的關鍵程度（與關鍵質量屬性相關）包裝控制包裝控制 歷史數據歷史數據 均勻性均勻性v 不同性質物料的取樣不同性質物料的取樣 -固體固體 -漿體漿體 -均勻的液體均勻的液體 -托盤干燥產品托盤干燥產品藥品認證管理中心藥品認證管理中心四、混合四、混合（一）原料藥或中間產品的混合（定義）（一）原料藥或中間產品的混合（定義）v將符合同一質量標準的原料藥或中間產品合并，將符合同一質量標準的原料藥或中間產品合并，以得到均一產品的工藝過程。以得到均一產品的工藝過程。v將來自同一批次的各部分產品（如同一結晶批號將來自同一批次的各部分產品（如

35、同一結晶批號的中間產品分數次離心）在生產中進行合并，或的中間產品分數次離心）在生產中進行合并，或將幾個批次的中間產品合并在一起作進一步加工將幾個批次的中間產品合并在一起作進一步加工，可作為生產工藝的組成部分，不視為混合。，可作為生產工藝的組成部分，不視為混合。藥品認證管理中心藥品認證管理中心四、混合四、混合（一）原料藥或中間產品的混合（要求）（一）原料藥或中間產品的混合（要求）v擬混合的每批產品均應當按照規定的工藝生產、擬混合的每批產品均應當按照規定的工藝生產、單獨檢驗，并符合相應質量標準。單獨檢驗，并符合相應質量標準。v不得將不合格批次與其它合格批次混合。不得將不合格批次與其它合格批次混合。

36、藥品認證管理中心藥品認證管理中心四、混合四、混合（一）原料藥或中間產品的混合（要求）（一）原料藥或中間產品的混合（要求）v 物理性質至關重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸物理性質至關重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應當進行驗證，驗證包括證明劑的原料藥），其混合工藝應當進行驗證，驗證包括證明混合批次的質量均一性及對關鍵特性（如粒徑分布、松密混合批次的質量均一性及對關鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。度和堆密度）的檢測。v 混合可能對產品的穩定性產生不利影響的，應當對最終混混合可能對產品的穩定性產生不利影響的，應當對最終混合的批次進行穩定性考察。合的批次

37、進行穩定性考察。v 混合批次的有效期應當根據參與混合的最早批次產品的生混合批次的有效期應當根據參與混合的最早批次產品的生產日期確定。產日期確定。藥品認證管理中心藥品認證管理中心四、混合四、混合（二）原料藥或中間產品混合的情形（二）原料藥或中間產品混合的情形v將數個小批次混合以增加批量；將數個小批次混合以增加批量；v將同一原料藥的多批零頭產品混合成為一個批次。將同一原料藥的多批零頭產品混合成為一個批次。藥品認證管理中心藥品認證管理中心五、不合格中間產品或原料藥的處理五、不合格中間產品或原料藥的處理（一）（一）返工和重新加工返工和重新加工v 不符合質量標準的中間產品或原料藥可重復既定生產工藝中的步

38、驟，不符合質量標準的中間產品或原料藥可重復既定生產工藝中的步驟，進行重結晶等其它物理、化學處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法進行重結晶等其它物理、化學處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。v 多數批次都要進行的返工，應當作為一個工藝步驟列入常規的生產工多數批次都要進行的返工，應當作為一個工藝步驟列入常規的生產工藝中。藝中。v 除已列入常規生產工藝的返工外，應當對將未反應的物料返回至某一除已列入常規生產工藝的返工外，應當對將未反應的物料返回至某一工藝步驟并重復進行化學反應的返工進行評估，確保中間產品或原料工藝步驟并重復進行化學反應的返工進行評估，確保中間產品或原料藥的質量未受到生成副產物和過度反應

39、物的不利影響。藥的質量未受到生成副產物和過度反應物的不利影響。v 經中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝繼續操經中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝繼續操作，不屬于返工。作，不屬于返工。藥品認證管理中心藥品認證管理中心五、不合格中間產品或原料藥的處理五、不合格中間產品或原料藥的處理（二）物料和溶劑的回收（二）物料和溶劑的回收v 回收反應物、中間產品或原料藥（如從母液或濾液中回收），應當有回收反應物、中間產品或原料藥（如從母液或濾液中回收），應當有經批準的回收操作規程，且回收的物料或產品符合與預定用途相適應經批準的回收操作規程，且回收的物料或產品符合與預定用途相適

40、應的質量標準。的質量標準。v 溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應當對回收過程進行控制和監測，確?；厥盏娜軇┓线m當的用的，應當對回收過程進行控制和監測，確?；厥盏娜軇┓线m當的質量標準?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應當證明不會對產品質量有質量標準?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應當證明不會對產品質量有不利影響。不利影響。v 未使用過和回收的溶劑混合時，應當有足夠的數據表明其對生產工藝未使用過和回收的溶劑混合時，應當有足夠的數據表明其對生產工藝的適用性。的適用性。v 回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使

41、用，應當有完整、可回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應當有完整、可追溯的記錄，并定期檢測雜質。追溯的記錄，并定期檢測雜質。藥品認證管理中心藥品認證管理中心五、不合格中間產品或原料藥的處理五、不合格中間產品或原料藥的處理（二）溶劑回收（二）溶劑回收v回收溶劑的檢驗項目：回收溶劑的檢驗項目：-多于初始進廠溶劑？多于初始進廠溶劑？-等于初始進廠溶劑？等于初始進廠溶劑？-少于初始進廠溶劑？少于初始進廠溶劑？v回收溶劑的質量標準：回收溶劑的質量標準：-高于初始進廠溶劑？高于初始進廠溶劑？-等于初始進廠溶劑？等于初始進廠溶劑？-低于初始進廠溶劑？低于初始進廠溶劑？藥品認證管理中心藥品認證管理中

42、心五、不合格中間產品或原料藥的處理五、不合格中間產品或原料藥的處理（三）經檢驗（三）經檢驗不合格的中間產品有無可能被直不合格的中間產品有無可能被直接使用？接使用？藥品認證管理中心藥品認證管理中心六、中藥制劑的生產檢查六、中藥制劑的生產檢查（一）（一）中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查v 應當對中藥材和中藥飲片的質量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴應當對中藥材和中藥飲片的質量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運輸過程中，應當采格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運輸過程中，應當采取措施控制微生物污染，防止變質。取措施控制

43、微生物污染，防止變質。v 中藥材來源應當相對穩定。注射劑生產所用中藥材的產地應當與注冊中藥材來源應當相對穩定。注射劑生產所用中藥材的產地應當與注冊申報資料中的產地一致，并盡可能采用規范化生產的中藥材。申報資料中的產地一致，并盡可能采用規范化生產的中藥材。藥品認證管理中心藥品認證管理中心六、中藥制劑的生產檢查六、中藥制劑的生產檢查（一）（一）中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查v 鮮用中藥材采收后應當在規定的期限內投料，可存放的鮮用中藥材應鮮用中藥材采收后應當在規定的期限內投料，可存放的鮮用中藥材應當采取適當的措施貯存，貯存的條件和期限應當有規定并經驗證，不當采取適當

44、的措施貯存，貯存的條件和期限應當有規定并經驗證，不得對產品質量和預定用途有不利影響。得對產品質量和預定用途有不利影響。藥品認證管理中心藥品認證管理中心六、中藥制劑的生產檢查六、中藥制劑的生產檢查（二）在生產過程中應當采取防止微生物污染的措施（二）在生產過程中應當采取防止微生物污染的措施v 處理后的中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥；處理后的中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥；v 應當使用流動的工藝用水洗滌揀選后的中藥材，用過的水不得用于洗應當使用流動的工藝用水洗滌揀選后的中藥材，用過的水不得用于洗滌其它藥材，不同的中藥材不得同時在同一容器中洗滌。滌其它藥材，不同的中藥材不得同時在同一容器中

45、洗滌。v 毒性中藥材和中藥飲片的操作應當有防止污染和交叉污染的措施。毒性中藥材和中藥飲片的操作應當有防止污染和交叉污染的措施。v 中藥材洗滌、浸潤、提取用水的質量標準不得低于飲用水標準，無菌中藥材洗滌、浸潤、提取用水的質量標準不得低于飲用水標準，無菌制劑的提取用水應當采用純化水。制劑的提取用水應當采用純化水。v 中藥提取用溶劑需回收使用的，應當制定回收操作規程?；厥蘸笕軇┲兴幪崛∮萌軇┬杌厥帐褂玫?，應當制定回收操作規程?；厥蘸笕軇┑脑偈褂貌坏脤Ξa品造成交叉污染，不得對產品的質量和安全性有不的再使用不得對產品造成交叉污染，不得對產品的質量和安全性有不利影響。利影響。藥品認證管理中心藥品認證管理中

46、心總結總結 v原料藥的生產特殊性決定了其原料藥的生產特殊性決定了其GMP檢查更需要注重檢查更需要注重風險原則。風險原則。v應根據企業的產品特性確定檢查關鍵區域和檢查關鍵應根據企業的產品特性確定檢查關鍵區域和檢查關鍵點。點。v檢查過程中應注重質量管理的科學性。檢查過程中應注重質量管理的科學性。v第三百一十一條企業可以采用經過驗證的替代方法第三百一十一條企業可以采用經過驗證的替代方法，達到本規范的要求。，達到本規范的要求。藥品認證管理中心藥品認證管理中心謝謝大家！謝謝大家！CCDCCD藥品認證管理中心藥品認證管理中心無菌藥品生產管理無菌藥品生產管理李李 茜茜藥品認證管理中心藥品認證管理中心2010

47、2010版藥品版藥品GMPGMP定義定義v無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。無菌原料藥。v無菌藥品按生產工藝可分為兩類：采用最無菌藥品按生產工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產品；部分或全終滅菌工藝的為最終滅菌產品；部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品。產品。藥品認證管理中心藥品認證管理中心無菌藥品特性無菌藥品特性v無菌無菌v無熱原或細菌內毒素無熱原或細菌內毒素v無不溶性微粒無不溶性微粒v高純度高純度藥品認證管理中心

48、藥品認證管理中心無菌藥品生產管理原則無菌藥品生產管理原則 無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要求，應當求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染原的污染。生產人員的技能、所接受的培訓及。生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態度是達到上述目標的關鍵因素，無菌其工作態度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產藥品的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規程進行方法及規程進行，產品的無菌或其它質量特性，產品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢絕不能只依賴于任何形式

49、的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）驗（包括無菌檢查）。藥品認證管理中心藥品認證管理中心最終滅菌最終滅菌產品產品v常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑v產品通常是耐熱的，能通過熱處理的方式去產品通常是耐熱的，能通過熱處理的方式去除產品中可能存在的微生物；除產品中可能存在的微生物；v保證產品無菌性的主要措施是內包裝完畢的保證產品無菌性的主要措施是內包裝完畢的產品在工藝過程的最終有一個可靠的滅菌措產品在工藝過程的最終有一個可靠的滅菌措施，通常采用濕熱滅菌。施，通常采用濕熱滅菌。藥品認證管理中心藥品認證管理中心終端滅菌產品終端滅菌產品大容量注射劑大容量注射劑起始物

50、料起始物料制造制造工藝工藝/設備設備注射用水注射用水微生物控制微生物控制API及輔料及輔料受控的生物負荷、受控的生物負荷、內毒素內毒素溶液制備：溶液制備：加入并攪拌至溶解加入并攪拌至溶解為降低生物負荷進行為降低生物負荷進行過濾過濾灌裝及加塞灌裝及加塞直接接觸藥品直接接觸藥品包裝材料包裝材料無菌無熱原無菌無熱原放置時間放置時間經確認的經確認的C或或D級環境，級環境，微生物監測，微生物監測，設備清潔及消毒（滅菌）設備清潔及消毒（滅菌）過濾完成后的過濾完成后的過濾器測試過濾器測試經確認的經確認的C級環境，級環境，微生物監測微生物監測藥品認證管理中心藥品認證管理中心終端滅菌產品終端滅菌產品大容量注射劑

51、大容量注射劑起始物料起始物料制造制造工藝工藝/設備設備軋蓋軋蓋滅菌滅菌目檢目檢放置時間設備及滅菌工藝的確認，設備及滅菌工藝的確認，過程監測過程監測次級包裝次級包裝經確認的經確認的D級環境，級環境，微生物監測微生物監測藥品認證管理中心藥品認證管理中心討論討論 基于大容量注射劑生產過程中微生基于大容量注射劑生產過程中微生物污染風險，可以從哪些方面來進物污染風險，可以從哪些方面來進行檢查？行檢查？藥品認證管理中心藥品認證管理中心大容量注射劑檢查思路大容量注射劑檢查思路大容量大容量注射劑注射劑無菌保證無菌保證藥品認證管理中心藥品認證管理中心滅菌前微生物污染控制滅菌前微生物污染控制人員人員現場現場操作操

52、作衛生衛生著裝著裝培訓培訓監測監測有調查表明，在大容量有調查表明，在大容量注射劑生產中，有注射劑生產中，有70%的污染是來自于人！的污染是來自于人！操作人員的著裝、衛生、操作人員的著裝、衛生、操作習慣等各方面都有可操作習慣等各方面都有可能帶來污染的風險能帶來污染的風險藥品認證管理中心藥品認證管理中心滅菌前微生物污染控制滅菌前微生物污染控制確認確認驗證驗證日常日常監測監測OOS注射用水是注射劑主要注射用水是注射劑主要的原料的原料水中主要為革蘭氏陰性水中主要為革蘭氏陰性菌，其細胞壁上的脂多菌，其細胞壁上的脂多糖，是細菌類毒素的主糖，是細菌類毒素的主要來源要來源注射用水注射用水藥品認證管理中心藥品認

53、證管理中心滅菌前微生物污染控制滅菌前微生物污染控制空氣空氣潔凈度潔凈度OOS調查調查監監測測驗驗證證大容量注射劑在灌裝過程是大容量注射劑在灌裝過程是暴露在空氣中的，有些配制暴露在空氣中的，有些配制過程也不是在密閉容器中進過程也不是在密閉容器中進行的。行的?？諝庵写蠖酁楦锾m氏陽性菌，空氣中大多為革蘭氏陽性菌，這種菌容易形成孢子，孢子一這種菌容易形成孢子，孢子一旦和塵埃結合，其耐熱程度就旦和塵埃結合，其耐熱程度就會增加。會增加。藥品認證管理中心藥品認證管理中心小結小結v以大容量注射劑為例介紹基于風險進行檢以大容量注射劑為例介紹基于風險進行檢查的方法查的方法v針對不同產品、不同劑型、不同工藝等檢針對

54、不同產品、不同劑型、不同工藝等檢查的重點也有所不同查的重點也有所不同藥品認證管理中心藥品認證管理中心非最終滅菌藥品非最終滅菌藥品v常見的有：凍干粉針劑、部分小容量注射常見的有：凍干粉針劑、部分小容量注射劑劑v制品通常是不耐熱的，不能通過最終熱處制品通常是不耐熱的，不能通過最終熱處理的方式去除制品中可能存在的微生物；理的方式去除制品中可能存在的微生物；v保證產品無菌性主要是通過對生產的每個保證產品無菌性主要是通過對生產的每個階段微生物污染的控制。階段微生物污染的控制。藥品認證管理中心藥品認證管理中心非最終滅菌產品非最終滅菌產品凍干制劑凍干制劑起始物料起始物料制造制造工藝工藝/設備設備注射用水注射

55、用水微生物控制微生物控制API及輔料及輔料受控的生物負荷、受控的生物負荷、內毒素內毒素溶液制備：溶液制備：加入并攪拌至溶解加入并攪拌至溶解無菌過濾（無菌過濾（2級柱式級柱式過濾器，過濾器，0.2m）灌裝及加塞灌裝及加塞直接接觸藥品直接接觸藥品包裝材料包裝材料無菌無熱原無菌無熱原放置時間放置時間經確認的經確認的C級環境，級環境，微生物監測，微生物監測，設備清潔及消毒（滅菌）設備清潔及消毒（滅菌）經驗證的無菌過濾；經驗證的無菌過濾；過濾器試驗：過濾器試驗：無菌過濾器在濾前濾后無菌過濾器在濾前濾后預過濾器在過濾后預過濾器在過濾后經確認的經確認的B級背景下的級背景下的A級級微生物監測微生物監測放置時間

56、藥品認證管理中心藥品認證管理中心非最終滅菌產品非最終滅菌產品凍干制劑凍干制劑起始物料起始物料制造制造工藝工藝/設備設備使用滅菌的蓋子使用滅菌的蓋子凍干凍干加蓋及軋蓋加蓋及軋蓋目檢目檢放置時間在經確認的在經確認的A級環境中級環境中運送，裝載及卸載，運送，裝載及卸載，對微生物進行檢測對微生物進行檢測加蓋及軋蓋需在加蓋及軋蓋需在A級級環境下或環境下或A級送風級送風環境中進行環境中進行次級包裝次級包裝藥品認證管理中心藥品認證管理中心v培養基模擬灌裝試驗是評價一個無菌工藝培養基模擬灌裝試驗是評價一個無菌工藝操作能力的最有用方法之一。操作能力的最有用方法之一。v通過模擬灌裝試驗，可以證明：通過模擬灌裝試驗

57、，可以證明：采用無菌工藝生產無菌藥品的能力采用無菌工藝生產無菌藥品的能力 無菌工藝人員的資格無菌工藝人員的資格 符合現行的符合現行的GMP要求要求培養基模擬灌裝試驗培養基模擬灌裝試驗藥品認證管理中心藥品認證管理中心 培養基模擬灌裝試驗應當盡可能培養基模擬灌裝試驗應當盡可能模擬常規的模擬常規的無菌生產工藝無菌生產工藝，包括所有對無菌結果有影響，包括所有對無菌結果有影響的關鍵操作，及生產中可能出現的各種干預的關鍵操作，及生產中可能出現的各種干預和最差條件。和最差條件。重點關注企業模擬灌裝試驗設計：重點關注企業模擬灌裝試驗設計：v 是否能體現生產線上產生的污染危險因子是否能體現生產線上產生的污染危險

58、因子v 是否能夠準確評價生產過程控制狀況是否能夠準確評價生產過程控制狀況v 是否采用是否采用“最差條件最差條件”有意對工藝、系統、設備在更高條有意對工藝、系統、設備在更高條 件下進行挑戰。件下進行挑戰。藥品認證管理中心藥品認證管理中心培養基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應當連續培養基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應當連續進行進行3 3次合格試驗?？諝鈨艋到y、設備、生產工藝次合格試驗?？諝鈨艋到y、設備、生產工藝及人員重大變更后，應當重復進行培養基模擬灌裝及人員重大變更后，應當重復進行培養基模擬灌裝試驗。培養基模擬灌裝試驗通常應當按照生產工藝試驗。培養基模擬灌裝試驗通常應當按照生產工藝每班次半

59、年進行每班次半年進行1 1次，每次至少一批。次，每次至少一批。驗證頻率驗證頻率 首次驗證首次驗證 變更后驗證變更后驗證 周期性驗證周期性驗證藥品認證管理中心藥品認證管理中心v 培養基灌裝容器的數量應當培養基灌裝容器的數量應當足以保證評價的有效性足以保證評價的有效性。批量較小。批量較小的產品，培養基灌裝的數量應當至少等于產品的批量。培養基的產品，培養基灌裝的數量應當至少等于產品的批量。培養基模擬灌裝試驗的模擬灌裝試驗的目標是零污染目標是零污染，應當遵循以下要求：，應當遵循以下要求：v（一）灌裝數量少于（一）灌裝數量少于5000支時，不得檢出污染品。支時，不得檢出污染品。v（二）灌裝數量在（二）灌

60、裝數量在5000至至10000支時：支時：v 1.有有1支污染，需調查，可考慮重復試驗；支污染，需調查，可考慮重復試驗；v 2.有有2支污染，需調查后，進行再驗證。支污染，需調查后，進行再驗證。v（三）灌裝數量超過（三）灌裝數量超過10000支時：支時：v 1.有有1支污染，需調查；支污染，需調查；v 2.有有2支污染，需調查后，進行再驗證。支污染，需調查后，進行再驗證。v（四）（四）發生任何微生物污染時，均應當進行調查。發生任何微生物污染時，均應當進行調查。灌裝數量及試驗可接受標準灌裝數量及試驗可接受標準藥品認證管理中心藥品認證管理中心環境監測環境監測v2010版藥品版藥品GMP附錄一中對環

61、境監測提出了明確附錄一中對環境監測提出了明確要求，包括要求，包括“靜態靜態”和和“動態動態”。v應當根據潔凈級別和空氣凈化系統確認的結果及應當根據潔凈級別和空氣凈化系統確認的結果及風險評估，確定環境監測計劃。風險評估，確定環境監測計劃。v 計劃內容至少包括：計劃內容至少包括：v 取樣頻率；取樣頻率；v 取樣時間；取樣時間；v 取樣量；取樣量；v 取樣點的位置；取樣點的位置；v 取樣設備和技術；取樣設備和技術；v 警戒限度和糾偏限度，以及應采取的措施。警戒限度和糾偏限度，以及應采取的措施。藥品認證管理中心藥品認證管理中心v檢查員應重點關注企業制訂環境監測計劃檢查員應重點關注企業制訂環境監測計劃的

62、依據以及所做的趨勢分析，以評估企業的依據以及所做的趨勢分析，以評估企業對無菌操作環境的控制能力以及企業員工對無菌操作環境的控制能力以及企業員工無菌操作的能力。無菌操作的能力。藥品認證管理中心藥品認證管理中心凍干工藝凍干工藝v凍干：又稱冷凍干燥，是將含有大凍干：又稱冷凍干燥，是將含有大量水分的物質在共晶點溫度以下凍量水分的物質在共晶點溫度以下凍結，使水分變成固態的冰，然后在結，使水分變成固態的冰，然后在適當的真空度下，使冰直接升華為適當的真空度下，使冰直接升華為水蒸汽，再用真空系統中的冷凝器水蒸汽，再用真空系統中的冷凝器將水蒸汽冷凝，從而獲得干燥制品將水蒸汽冷凝，從而獲得干燥制品的技術。的技術。

63、藥品認證管理中心藥品認證管理中心凍干步驟凍干步驟預凍預凍升華干燥升華干燥解吸干燥解吸干燥全壓塞全壓塞半壓膠塞半壓膠塞溶液溶液凍結體凍結體水蒸氣水蒸氣通道通道干燥體干燥體凍結體凍結體凍結體凍結體擱板擱板藥品認證管理中心藥品認證管理中心幾個關鍵概念幾個關鍵概念v 共晶點：溶液中的全部物質凝固的溫度。共晶點：溶液中的全部物質凝固的溫度。為凍干過程中為凍干過程中預凍應達到的最高溫度，一般預凍過程應低于其共晶溫預凍應達到的最高溫度，一般預凍過程應低于其共晶溫度度10-20。v 塌陷溫度：塌陷溫度：凍干時物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占凍干時物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據的空間成為空穴，因此凍干層呈多

64、孔蜂窩狀海綿體結據的空間成為空穴，因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體結構。當蜂窩狀結構體的固體基質溫度較高時，其剛性降構。當蜂窩狀結構體的固體基質溫度較高時，其剛性降低。當溫度達到某一臨界值時，固體基質的剛性不足以低。當溫度達到某一臨界值時，固體基質的剛性不足以維持蜂窩狀結構，空穴的固形物基質壁將發生塌陷，原維持蜂窩狀結構，空穴的固形物基質壁將發生塌陷，原先蒸汽擴散的通道被封閉，此臨界溫度稱為凍干先蒸汽擴散的通道被封閉，此臨界溫度稱為凍干 物料的物料的崩潰溫度或塌陷溫度。崩潰溫度或塌陷溫度。藥品認證管理中心藥品認證管理中心幾個關鍵概念幾個關鍵概念v 凍干保護劑：凍干保護劑：為了使某些制品能成功地進行

65、冷凍干燥，改為了使某些制品能成功地進行冷凍干燥，改善凍干產品的溶解性和穩定性，或使凍干產品有美觀的外善凍干產品的溶解性和穩定性，或使凍干產品有美觀的外形，需要在制品中加入一些附加物質，形，需要在制品中加入一些附加物質，這些物質就是凍干這些物質就是凍干保護劑。保護劑。保護劑對于凍干制品必須是化學保護劑對于凍干制品必須是化學惰性的。惰性的。v 凍干曲線：凍干曲線：在凍干過程中，把產品和板層的溫度、冷凝器在凍干過程中，把產品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度對照時間劃成曲線，叫做凍干曲線。一般以溫度和真空度對照時間劃成曲線，叫做凍干曲線。一般以溫度為縱坐標，時間為橫坐標。溫度為縱坐標，時間為橫坐標。藥

66、品認證管理中心藥品認證管理中心凍干引起的產品缺陷凍干引起的產品缺陷v含水量超標含水量超標v 裝入容器的藥液過多，藥液層過厚；裝入容器的藥液過多，藥液層過厚；v 干燥過程中供熱不足，使其蒸發量減少；干燥過程中供熱不足，使其蒸發量減少；v 真空度不夠，水蒸氣不能順利排出；真空度不夠，水蒸氣不能順利排出；v 冷凝室溫度偏高，不能有效地將水蒸氣捕集下來；冷凝室溫度偏高，不能有效地將水蒸氣捕集下來；v 凍干時間較短；真空干燥箱的空氣濕度高；凍干時間較短；真空干燥箱的空氣濕度高；v 出箱時制品溫度低于室溫而出現制品吸濕等。出箱時制品溫度低于室溫而出現制品吸濕等。藥品認證管理中心藥品認證管理中心凍干引起的產品缺陷凍干引起的產品缺陷v噴瓶噴瓶v 預凍時溫度沒有達到制品共熔點以下，制品凍結不實；預凍時溫度沒有達到制品共熔點以下，制品凍結不實；v 升華干燥時升溫過快，局部過熱，部分制品溶化成液體，升華干燥時升溫過快，局部過熱，部分制品溶化成液體，在高真空度條件下，少量液體從已干燥固體表面穿過孔隙在高真空度條件下，少量液體從已干燥固體表面穿過孔隙噴出噴出v外觀不合格外觀不合格v 溶液重量濃度過高或過低；溶液