胃腸道癌化療進展課件

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1、胃腸道癌化療進展胃腸道癌化療進展胃腸道癌化療進展馮 奉 儀胃腸道癌化療進展 胃胃 癌癌胃腸道癌化療進展背背 景景 我國高發腫瘤，發病率和死亡率居首位 外科手術是基本治療。我國尚難開展胃癌普查，早期診斷率低 I期病人僅占胃癌手術的2862%。非手術治療90%以上1年內死亡。I、II、III、IV期5年生存率分別為80%、6979%、2652%、016%。診斷時75%病人已是晚期進展期胃癌，總5年生存率僅為2030%。胃癌大多為腺癌對化療不敏感，胃腸道癌化療進展胃癌化療作用胃癌化療作用 術前化療：局部病期晚的進展期胃癌提高手術切除率。術中化療：局部已浸潤至漿膜外，減少腹腔種植性播散及術中血行轉移。

2、術后輔助化療：配合手術綜合治療 姑息化療：無法手術及術后復發轉移的晚期病人。胃腸道癌化療進展 胃癌單藥療效胃癌單藥療效藥物藥物 有效率有效率(%)藥物藥物 有效率有效率(%)5-FU(連續靜滴)31 HU 19(IV)2123 BCNU 18UFT 27 MTX 13 FT-207 1625 VP-16 12 HCFU 20 Me-CCNU 85，-DFUR 14.635.7 PTX 22.2MMC 2430 DTX 23.7ADM 18.336 CPT-11 1843EPI 36 L-OHP 13.7DDP 2433 Xeloda 1825胃腸道癌化療進展 胃癌聯合化療的療效胃癌聯合化療的療

3、效 方案方案 病例數病例數 有效率有效率(%)MMC+5-FU 96 24 5-FU+ADM+MMC 941 29 5-FU+ADM+DDP 232 37 VP-16+ADM+DDP 509 48 5-FU+ADM+MTX 637 32 5-FU+LV+DDP 100 61 5-FU+LV+VP-16+DDP 318 41 5-FU+Me-CCNU 224 19胃腸道癌化療進展術前化療術前化療 III期胃癌5年生存率術前化療(MMC)41.4%42.3%術前未作化療 21.4%21.6%日本東弘報道胃腸道癌化療進展Cumulative results of neoadjuvant chemot

4、herapy for locally advanced gastric cancer(11 phase II series).Total no No with R0 resectionof pts surgery 282 183(65%)127(45%)R0 res.:103/172(60%)in 5 series especially designed to assess downstaging.胃腸道癌化療進展Neo-adjuvant treatment for laparoscopy staged locally advanced gastric cancer(T3-4):EORTC 4

5、0954.RA HD-FU/LV+cisplatin x 3SurgeryNDO SurgeryM胃腸道癌化療進展Neo-adjuvant chemotherapy:FAMTX+surgery vs surgery in operable gastric cancer(POCOM).Aim:15%increase in curative resection 450 patients needed CT scan and laparoscopy optional胃腸道癌化療進展Results of POCOM(1).FAMTX SurgeryRandomized 29 30Eligible 27

6、 29Response CR/PR2/6(32%)SD8 (32%)PD9 (36%)NE2胃腸道癌化療進展Results of POCOM(2).FAMTX Surgery n=27 n=29ResectionCurative(R0)15(56%)18(62%)Palliative/no res.12 11TNM stage I 9 5 II 6 10 III 4 5 IV 8 9Med Survival13.1 mnths 12.8 mnths!Difference in R0 resection-6%;conf interval-32%to+19%胃腸道癌化療進展Neo-adjuvant

7、 chemotherapy(MAGIC trial).3 x ECF surgery 3x ECF vs Surgery胃腸道癌化療進展Results of MAGIC Trial(ASCO 2003)503 patients entered Significant downstaging Significant improvement in TTP,no significant survival benefit(p=0.06)2-year survival in surgery alone:40%!胃腸道癌化療進展Neo-adjuvant vs postoperativechemothera

8、py(SWS-SAKK 43/99).Docetaxel/FUP surgery vs Surgery Docetaxel/FUP胃腸道癌化療進展術中化療術中化療 常用藥物：MMC、5-FU、術中加熱化療：MMC+VP-16+DDP溶于42430C生理鹽水腹腔灌注1小時 結果：43例術后腹膜殘留種植腫瘤者CR8例、PR9例，RR40%；1年和5年生存率分別為43%和11%，其中5例存活5年以上。Yonemura Y rt al.Surgery,1996,119 胃腸道癌化療進展術后化療術后化療 胃癌根治術后化療的作用尚未明確，未能證明胃癌根治術后化療的作用尚未明確，未能證明能延長生存，局部晚期

9、未能切凈及有遠處播散能延長生存，局部晚期未能切凈及有遠處播散傾向的作化療。對分化差腺癌，脈管有瘤栓，傾向的作化療。對分化差腺癌，脈管有瘤栓，腫瘤侵及漿膜或有局部淋巴結轉移可給予術后腫瘤侵及漿膜或有局部淋巴結轉移可給予術后化療化療。沒有基本化療方案，常用含有沒有基本化療方案，常用含有5-FU+LV、MMC、ADM(DOX)、DDP、VP-16方案，近方案，近年來亦有用年來亦有用L-OHP、5-FU的衍生物的衍生物(Xeloda)、PTX、CPT-11等新藥進行臨床研究等新藥進行臨床研究胃腸道癌化療進展姑息性化療姑息性化療 無法手術或術后復發轉移者 無法根治姑息作用有限 尚未證明能延長生存 減輕癥

10、狀提高QOL胃腸道癌化療進展Randomized trials of chemotherapy vs best supportive care in advanced gastric cancer.Authors Regimen No of Median P value Improvement pts survival QOLPyrhonen FEMTX 17 12 p 0.001?(1992)BSC 19 3 Murad FAMTX 30 10 p 0.001?(1993)(modified)BSC 10 3 Scheithauer ELF 18 7.5+p:0.05 yes (1995)B

11、SC 19 4 Glimelius (E)LF 31 8 p=0.12 yes (1997)BSC 30 5 (In multivariate analysis 6月 提高QOL 早治對病人有利，延緩相關癥狀發生 可使90%PR者、65%SD者改善癥狀 提高局部治療的可能性胃腸道癌化療進展轉移性大腸癌化療的選擇轉移性大腸癌化療的選擇 5060年代：以5-FU為主單藥 RR1015%，MST10M 7080年代：聯合化療，療效并未提高 90年代：5-FU由推注改為持續點滴 與CF聯合(生化調節)RR2030%,QOL,PFS 90年代后：新藥不斷出現(5-FU衍生物 L-OHP,CPT-11,靶

12、向治療胃腸道癌化療進展5-Fu bolus vs 5-FU CI (meta-analysis)Six trial(n=1219)5-FU 5-FU P bolus CIRR(%)14 22 0.0002MST(m)11.3 12.1 0.043/4度毒性N(%)31 4 0.0001HFS(%)13 34 0.0001胃腸道癌化療進展5-FU alone vs 5-FY+CF(meta analysis)5-FU alone 5-FU+CF n=578 n=803 RR 11%23%P10-7 MST 沒有差別胃腸道癌化療進展CPT-11 single in 1stLine CRC CPT-

13、11 vs 5-FU Bolus (Mayo)Randomized PhaseII RR 16.2%9.6%TTP 6.4m 3.9m表明CPT-11單藥一線治療大腸癌有效胃腸道癌化療進展CPT-11,5-FU,CF聯合聯合1線治療線治療ACRC CPT-11/5-FU/CF 5-FU/CF PRR 50%28%0.001經確認RR 39%21%0.001TTP 7.0m 4.3m =0.008MST 14.8m 12.6m =0.042Saltz et al ASCO 2000胃腸道癌化療進展5-FU,CPT-11,L-OHP三種有效三種有效藥物使用比率越高藥物使用比率越高MST越長越長研究

14、 3藥使用比率 MST(m)Saltz et al 5%14.8Douilard et al 10-15%17.4De Gramont 25-30%16.1Goldberg et al 52%18.6Giachetti et al 60-65%19.4Grotjey et al 67.5%19.7Toumigard et al 62%21.5胃腸道癌化療進展大腸癌預后因素大腸癌預后因素 分期 血管/淋巴管侵犯情況 局部LN轉移數目 腫瘤有否穿破腸壁胃腸道癌化療進展CRC遠處轉移部位及發生率遠處轉移部位及發生率 肝 36-60%腹腔LN 39%肺 38%腹膜 28%卵巢 18%腎上腺 14%胸膜

15、 11%骨 10%腦 8%胃腸道癌化療進展III期大腸癌的輔助治療期大腸癌的輔助治療 90年代以來，多個臨床研究顯示以5-FU為主的方案是有效的 6個月的5-FU/CF作為Dukes C(III期)大腸癌輔助化療的標準方案被普遍接受 生存率可提高5-10%胃腸道癌化療進展III期大腸癌的輔助治療期大腸癌的輔助治療(n=929)手術 LEV 5FU-LEV腫瘤復發率 56%55%39%5年生存率 47%49%60%5FU聯合左旋味唑是手術后可以耐受的化療方案，該方案聯合左旋味唑是手術后可以耐受的化療方案，該方案已被證實可以提高已被證實可以提高III期期CRC病人的病人的DFS和和OS胃腸道癌化療

16、進展III期大腸癌的輔助治療期大腸癌的輔助治療(n=915)NCCTG-NCIC 6m(12m)17%為II期 5FU-LEV 5FU-CF-LEV PEvent Free 64%(69%)66%(70%)NSOveral 63%(72%)75%(66%)0.03在方案相同情況下在方案相同情況下1年化療并不比年化療并不比6月獲益月獲益胃腸道癌化療進展III期大腸癌的輔助治療期大腸癌的輔助治療(n=3759)INT 0089 Arm 5 ys DFS 5 ys OS5FE/LEV 56%63%5FU+HDCF 60%66%5FU+LDCF 60%67%5FU+LDCF+LEV 60%67%6個月

17、的個月的5FU/CF可作為高危切除結腸癌病人的標準化療可作為高危切除結腸癌病人的標準化療方案方案胃腸道癌化療進展III期大腸癌的輔助治療期大腸癌的輔助治療(n=4947)QUASAR-1 5FU-CF 5FU-CF+LEV P3年復發危險 34.9%37.0%0.163年生存 71.5%69.4%0.065FU/CF-LEV輔助化療的生存率低于輔助化療的生存率低于5FU/CF，高劑量，高劑量CF與低劑量與低劑量CF沒有區別，沒有區別，5-FU/CF每周或每月方案沒每周或每月方案沒有區別有區別胃腸道癌化療進展II&III期大腸癌的輔助化療期大腸癌的輔助化療(n=3351)7個III期臨床試驗分析

18、 5FU-CF or 5FU+LEV Surgery P (5個試驗)(2個試驗)alone復發危險？%？%70歲歲)毒副反應發生率并沒有提高，只有毒副反應發生率并沒有提高，只有1個研究個研究顯示顯示N減少。減少。胃腸道癌化療進展大腸癌肝轉移灶切除后的生存大腸癌肝轉移灶切除后的生存預后因素預后因素 5年生存率(%)Dukes B vs Dukes C 33 vs 20DF2yrs vs 2yrs 25 vs 30No.Of M4 vs 4 28 vs 13Size of M30 ng/ml 30 vs 25 vs 18Margin 1cm vs 1cm 15 vs 30無肝外病變 vs 有 2

19、8 vs 15沒有意義的預后因素：年齡沒有意義的預后因素：年齡,性別性別,原發灶部位原發灶部位,(結結/直直)單或雙側肝單或雙側肝M,切除類型。切除類型。胃腸道癌化療進展不能切除的肝轉移不能切除的肝轉移 不論使用何種化療方案，療效好的應重新考慮手術 再次切除的病人其生存益處與初次切除的病人相似胃腸道癌化療進展靶向生物治療靶向生物治療 Anti-EGFR(C225/cetuximab)CPT-11+C225 ASCO 2003 Anti-VEGF(bevacizumab)IFL+anti-VEGF ASCO 2003胃腸道癌化療進展Xeloda對照對照5FU/CF(Mayo-clinic)Xel

20、oda 5FU/CF P (n=603)(n=604)RR 22.4%13.2%o.oo1 MST 12.9m 12.9m (12.0-14.0)(11.8-14)胃腸道癌化療進展UFT/CF vs 5FU/CF (Mayo-Clinic)UFT/CF 5FU/CF P (n=409)(n=407)RR 12%15%0.232 TTP 3.5m 3.8m 0.011 (3.0-4.4)(3.6-5.0)ST 12.4m 13.4m 0.391胃腸道癌化療進展 新藥聯合發展方向新藥聯合發展方向5FU/CFCPT-11L-OHP替代？聯合？替代？聯合？胃腸道癌化療進展CPT-11聯合聯合L-OHP

21、 CPT-11+FU/CF CPT-11+L-OHP (N=93)(N=91)RR 48%51%CR+PR+SD 91%88%ST 15.4m 16.7mIII/IV度腹瀉 6.9%16.9%胃腸道癌化療進展Bevacizumab(Avastin)腫瘤血管生或對腫瘤的發生,發展,轉移均有重要作用 血管內皮生長因子(VEGF)腫瘤血管生成的關鍵 多種腫瘤高表達,預后不良的指標 Bevacizumab(Avastin,RhuMAb VEGF)VEGF單克隆抗體 93%人源化,3%鼠源化胃腸道癌化療進展Cetuximab(IMC-225)C-225 嵌合繼性EGFR單克隆抗體(IGg)直接與EGFR的胞外部分結合 II期臨床顯示對CRC等多種腫瘤有效胃腸道癌化療進展CRC的生物化療的生物化療 CPT-11聯合5FY/CF,Bevacizumab CPT-11聯合Cetuximab胃腸道癌化療進展5FU/CFCPT-115-FU前體藥Cetuximab,BevacizumabL-OHP 新藥聯合的發展方向新藥聯合的發展方向胃腸道癌化療進展