神經、精神系統疾

《神經、精神系統疾》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《神經、精神系統疾（52頁珍藏版）》請在裝配圖網上搜索。

1、神經系統疾病動物模型神經系統疾病動物模型病理生理學系病理生理學系劉劉 瑛瑛第一節第一節 腦缺血動物模型腦缺血動物模型腦缺血腦缺血全腦缺血全腦缺血局部腦缺血局部腦缺血暫時缺血暫時缺血永久缺血永久缺血一、自發性腦缺血模型一、自發性腦缺血模型l 造模機制：造模機制：用自發性高血壓大鼠建立腦缺血模型；用自發性高血壓大鼠建立腦缺血模型；l 造模方法：造模方法：SHR大鼠大鼠SHRSP大鼠大鼠大腦中動脈結扎大腦中動脈結扎皮質梗死灶皮質梗死灶（前內側皮質、枕皮質、基底節部位）（前內側皮質、枕皮質、基底節部位）一、自發性腦缺血模型一、自發性腦缺血模型l 特點：特點：只代表遺傳學上的小群體，與臨床上只代表遺傳學

2、上的小群體，與臨床上原發性高血壓患者的差別較大，鼠源有限，原發性高血壓患者的差別較大，鼠源有限，飼養困難；飼養困難；l 評估和應用：評估和應用：能將高血壓與腦卒中有機結合，能將高血壓與腦卒中有機結合，兼顧腦卒中的病理生理基礎，是研究高血壓兼顧腦卒中的病理生理基礎，是研究高血壓動脈硬化性腦卒中較為理想的動物模型。動脈硬化性腦卒中較為理想的動物模型。造模機制：造模機制：大腦中動脈阻斷大腦中動脈阻斷 大腦半球皮層和基底核缺血性損傷大腦半球皮層和基底核缺血性損傷 （海馬（海馬CA1最敏感）最敏感）二、誘發性局部腦缺血模型二、誘發性局部腦缺血模型（一）大鼠大腦中動脈阻斷（一）大鼠大腦中動脈阻斷二、誘發性

3、局部腦缺血模型二、誘發性局部腦缺血模型（一）大鼠大腦中動脈阻斷（一）大鼠大腦中動脈阻斷（MCAO)1.大鼠永久性大腦中動脈栓塞大鼠永久性大腦中動脈栓塞 造模方法：造模方法：頸總動脈：頸總動脈：CCA；頸外動脈：頸外動脈：ECA；頸內動脈：頸內動脈：ICA；大腦中動脈：大腦中動脈：MCA；大腦前動脈：大腦前動脈：ACA；大腦后動脈：大腦后動脈：PCA 二、誘發性局部腦缺血模型二、誘發性局部腦缺血模型（一）大鼠大腦中動脈阻斷（一）大鼠大腦中動脈阻斷（MCAO)1.大鼠永久性大腦中動脈栓塞大鼠永久性大腦中動脈栓塞 模型特點：手術成功率高；操作較為復雜模型特點：手術成功率高；操作較為復雜 梗死面積：梗

4、死面積：1524%模型評估和應用：病理生理學變化接近人模型評估和應用：病理生理學變化接近人類的類的MCA栓塞栓塞 二、誘發性局部腦缺血模型二、誘發性局部腦缺血模型（一）大鼠大腦中動脈阻斷（一）大鼠大腦中動脈阻斷（MCAO)2.大鼠大鼠短暫性短暫性大腦大腦MCAO 造模方法：造模方法：頸總動脈：頸總動脈：CCA；頸外動脈：頸外動脈：ECA；頸內動脈：頸內動脈：ICA；大腦中動脈：大腦中動脈：MCA；大腦前動脈：大腦前動脈：ACA；大腦后動脈：大腦后動脈：PCA 20mm二、誘發性局部腦缺血模型二、誘發性局部腦缺血模型（一）大鼠大腦中動脈阻斷（一）大鼠大腦中動脈阻斷（MCAO)2.大鼠短暫性大鼠短

5、暫性MCAO 模型特點：手術成功率高；操作較為復雜模型特點：手術成功率高；操作較為復雜 梗死面積：梗死面積：1524%模型評估和應用：模型評估和應用：病理生理學變化接近人類的病理生理學變化接近人類的MCA栓塞；缺點是開顱破壞了顱內壓的恒定，擾亂了腦脊液循栓塞；缺點是開顱破壞了顱內壓的恒定，擾亂了腦脊液循環的動力學，易導致細菌侵入，影響組織病理學評價。環的動力學，易導致細菌侵入，影響組織病理學評價。三、誘發性全腦缺血模型三、誘發性全腦缺血模型大鼠四血管阻斷前腦缺血模型大鼠四血管阻斷前腦缺血模型 造模機制：將兩側椎動脈電凝以阻斷其血流，造模機制：將兩側椎動脈電凝以阻斷其血流，24小時后在大鼠清醒情

6、況下用動脈夾夾閉兩側小時后在大鼠清醒情況下用動脈夾夾閉兩側CCA，這樣供應腦循環的，這樣供應腦循環的4條動脈血管全部被阻斷，條動脈血管全部被阻斷，產生雙側性腦缺血。產生雙側性腦缺血。三、誘發性全腦缺血模型三、誘發性全腦缺血模型大鼠四血管阻斷前腦缺血模型大鼠四血管阻斷前腦缺血模型 造模方法：造模方法：三、誘發性全腦缺血模型三、誘發性全腦缺血模型大鼠四血管阻斷前腦缺血模型大鼠四血管阻斷前腦缺血模型模型特點：模型特點：制作關鍵制作關鍵燒灼椎動脈燒灼椎動脈 該模型可在清醒狀態下應用并可產生嚴重前腦缺血，且該模型可在清醒狀態下應用并可產生嚴重前腦缺血，且可進行重灌注實驗?？蛇M行重灌注實驗。缺點缺點成功率

7、成功率50%左右；少數動物缺血深度不夠；個左右；少數動物缺血深度不夠；個體差異大，穩定性差。體差異大，穩定性差。三、誘發性全腦缺血模型三、誘發性全腦缺血模型大鼠四血管阻斷前腦缺血模型大鼠四血管阻斷前腦缺血模型模型評估和應用：模型評估和應用：可用于研究腦缺血后腦血流，也可進行代謝、行可用于研究腦缺血后腦血流，也可進行代謝、行為學及神經保護等的評價研究。為學及神經保護等的評價研究。第二節第二節 帕金森病動物模型帕金森病動物模型一、基因修飾帕金森病動物模型一、基因修飾帕金森病動物模型造模機制：造模機制：1.DJ-1基因敲除小鼠或基因敲除小鼠或DJ-1表達下調的表達下調的DA能細胞對氧化能細胞對氧化應

8、激的敏感性增加，細胞抗氧化應激能力降低及相應應激的敏感性增加，細胞抗氧化應激能力降低及相應信號通路發生改變，致使神經元凋亡加速，從而可能信號通路發生改變，致使神經元凋亡加速，從而可能制作出帕金森病基因修飾動物模型。制作出帕金森病基因修飾動物模型。2.將構建好的將構建好的-synuclein基因直接注射到受精卵的雄原基因直接注射到受精卵的雄原核中，然后將攜帶外源基因的受精卵移植到同品系假核中，然后將攜帶外源基因的受精卵移植到同品系假孕受體的輸卵管中，可獲孕受體的輸卵管中，可獲-synuclein轉基因小鼠，發轉基因小鼠，發現該小鼠現該小鼠Lewy小體形成加快、神經元凋亡增加。小體形成加快、神經元

9、凋亡增加。第二節第二節 帕金森病動物模型帕金森病動物模型一、基因修飾帕金森病動物模型一、基因修飾帕金森病動物模型模型特點：表型特點與帕金森病患者有較大差異。模型特點：表型特點與帕金森病患者有較大差異。模型評估和應用：模型評估和應用：具有廣闊的應用前景，但同時尚存許多問題有待克服。具有廣闊的應用前景，但同時尚存許多問題有待克服。應用暫時只停留在致病機制研究、神經元保護措施篩應用暫時只停留在致病機制研究、神經元保護措施篩 選選等研究上。等研究上。The AS/AGU(Albino Swiss/Anatomy Glasgow University)rat strain derives as a si

10、ngle gene mutant for protein kinase C gamma(PKC)from an Albino Swiss(AS)rat parental strain.第二節第二節 帕金森病動物模型帕金森病動物模型二、誘發性帕金森病動物模型二、誘發性帕金森病動物模型造模方法：造模方法：1.Wistar大鼠，大鼠，10周，腹腔注射利血平。周，腹腔注射利血平。2.6-OHDA單側注射大鼠中腦黑質誘發的單側中單側注射大鼠中腦黑質誘發的單側中腦黑質腦黑質DA神經元損毀模型。神經元損毀模型。3.非人靈長類動物全身靜脈、淺靜脈、頸總靜脈非人靈長類動物全身靜脈、淺靜脈、頸總靜脈或腹腔注射或腹

11、腔注射MPTP方法進行。方法進行。第二節第二節 帕金森病動物模型帕金森病動物模型二、誘發性帕金森病動物模型二、誘發性帕金森病動物模型造模機制：造模機制：1.利血平可以封閉囊內不可逆的單胺的運輸，消耗中樞和外周的單胺，導致利血平可以封閉囊內不可逆的單胺的運輸，消耗中樞和外周的單胺，導致肌肉僵硬、姿勢彎曲，運動減慢或無能。肌肉僵硬、姿勢彎曲，運動減慢或無能。2.6-OHDA和和DA的結構相似。的結構相似。6-OHDA被轉送至兒茶酚胺類神經通路吸收系被轉送至兒茶酚胺類神經通路吸收系統，統，6-OHDA代謝導致眾多氧化應激現象，由于自由基的形成最終使得代謝導致眾多氧化應激現象，由于自由基的形成最終使得

12、DA神經元抗過氧化系統破壞，隨著自由基對線粒體功能的損傷，其膜穩定性神經元抗過氧化系統破壞，隨著自由基對線粒體功能的損傷，其膜穩定性和和DNA完整性的破壞，最終導致細胞死亡。完整性的破壞，最終導致細胞死亡。3.黑質選擇性毒物黑質選擇性毒物MPTP，本身不具有神經毒性，但可以穿越血，本身不具有神經毒性，但可以穿越血-腦脊液屏障，腦脊液屏障，并主要在星形膠質細胞和并主要在星形膠質細胞和5-HT能神經元內的單胺氧化酶能神經元內的單胺氧化酶B作用后轉變為有作用后轉變為有毒性的毒性的1-甲基甲基-4苯基吡啶離子（苯基吡啶離子（MPP+)，然后釋放到細胞外，然后釋放到細胞外，MPP+不能不能穿越血穿越血-

13、腦脊液屏障，而是經由腦脊液屏障，而是經由DA轉運體進入轉運體進入DA能神經末梢和胞體。能神經末梢和胞體。第二節第二節 帕金森病動物模型帕金森病動物模型二、誘發性帕金森病動物模型二、誘發性帕金森病動物模型模型特點：模型特點：1.對快速評價治療帕金森病的藥物具有重要價值。該模型迅速易得，對快速評價治療帕金森病的藥物具有重要價值。該模型迅速易得，但其癥狀會產生可逆性變化。缺點但其癥狀會產生可逆性變化。缺點不能深入復制自發性帕金森不能深入復制自發性帕金森病的病理過程。病的病理過程。2.該模型對于了解黑質紋狀體通路降解時病理、電生理和藥理學變化該模型對于了解黑質紋狀體通路降解時病理、電生理和藥理學變化非

14、常有用，有利于對帕金森病癥狀產生機制的理解。缺點非常有用，有利于對帕金森病癥狀產生機制的理解。缺點由于由于在這個模型中在這個模型中6-OHDA的損傷屬單側，通過大腦非損傷側補償介導的損傷屬單側，通過大腦非損傷側補償介導的通路，可以影響大腦的單側作用的通路，可以影響大腦的單側作用DA消耗的改變。需要立體定向儀消耗的改變。需要立體定向儀等特殊設備，制作技術要求高，但大鼠易控制，來源廣，價格低，等特殊設備，制作技術要求高，但大鼠易控制，來源廣，價格低，行為持續時間長且觀察方便，因而是常用的模型之一。行為持續時間長且觀察方便，因而是常用的模型之一。第二節第二節 帕金森病動物模型帕金森病動物模型二、誘發

15、性帕金森病動物模型二、誘發性帕金森病動物模型模型特點：模型特點：3.MPTP制備的非人靈長類帕金森病模型方法簡單，行為制備的非人靈長類帕金森病模型方法簡單，行為體征、病理特征與人類更相似，加之非人靈長類進化上體征、病理特征與人類更相似，加之非人靈長類進化上的類人性、觀察和取材的易操作性，而廣泛受到人們的的類人性、觀察和取材的易操作性，而廣泛受到人們的歡迎。此模型明顯優于歡迎。此模型明顯優于6-OHDA模型，是目前應用最廣模型，是目前應用最廣泛的模型。泛的模型。第二節第二節 帕金森病動物模型帕金森病動物模型二、誘發性帕金森病動物模型二、誘發性帕金森病動物模型模型評估和應用：模型評估和應用：1.應

16、用利血平模型迅速發現了應用利血平模型迅速發現了L-DOPA可作為帕金森病的潛在藥物?？勺鳛榕两鹕〉臐撛谒幬?。第三節第三節 阿爾茨海默病動物模型阿爾茨海默病動物模型 臨床特征：進行性癡呆，表現為記憶減退、臨床特征：進行性癡呆，表現為記憶減退、認知障礙和人格改變等。認知障礙和人格改變等。病理特征：大腦皮質和海馬區出現老年斑、病理特征：大腦皮質和海馬區出現老年斑、神經元內神經原纖維纏結和神經炎癥。神經元內神經原纖維纏結和神經炎癥。第三節第三節 阿爾茨海默病動物模型阿爾茨海默病動物模型一、與遺傳學有關的一、與遺傳學有關的AD動物模型動物模型（一）（一）APP轉基因小鼠模型轉基因小鼠模型造模機制和模型特點：將人源性造模機制和模型特點：將人源性APP導入小鼠并在小鼠基因導入小鼠并在小鼠基因組整合、表達和遺傳。組整合、表達和遺傳。