細菌的耐藥機制與抗菌藥物的選擇

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1、 一、細菌耐藥現狀 二、近年來發現的典型耐藥菌 三、細菌耐藥機制 四、減少細菌耐藥的方法 五、重要感染標本的采集方法 六、藥敏結果判斷標準及臨床意義 七、抗菌藥物的合理使用和常見耐藥菌的治療適者生存 -達爾文有微生物就有耐藥性,有抗菌藥就會出現耐藥性。1929年Fleming發現青霉素并隨后由Florey和Chain用于臨床而取得驚人的效果，這標志著抗生素時代的到來，它使人類的平均壽命延長了15年以上。但是，隨著青霉素的廣泛應用，發現了耐藥菌的產生。1941年用2萬單位青霉素能夠控制的感染逐步上升到用20萬、100萬甚至更高的單位才能控制，人們第一次把細菌耐藥性的問題提到重要的日程?？茖W家在不

2、太長的日子里開發出了半合成抗生素，有力地解決了當時的細菌耐藥性問題。但是，隨著更多的抗生素特別是第二代和第三代頭孢菌素的廣泛使用，產生了甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(methi cillin resistant Staphylococcusaureus，MRSA)，它對許多抗生素產生耐藥性。細菌耐藥性問題又被第二次提到了重要的日程。半合成抗生素的開發和MRSA的出現都是抗生素化療史上的重大事件，記述了人們與細菌斗爭歷史的一個側面。據統計，1992年美國13000人死于耐藥菌的感染，1995年在臨床發現的葡萄球菌有96是耐藥菌，1998年60萬耐藥菌感染病人的醫療費增加370萬美元。國內的有關資料

3、表明，1998年的MRSA出現頻率比 1996年高3倍，青霉素耐藥肺炎鏈球菌(penicillin resistant Streptococcuspneu moniae，PRSP)的出現頻率高達30。一度被認為不治之癥的結核病曾用鏈霉素治愈，但近年來出現的對這些藥物都產生耐藥性的結核分枝桿菌令人擔憂。這些耐藥菌成為臨床醫生難以對付的“超級細菌”。細菌耐藥性變異的趨勢近年來臨床上發現的耐藥細菌的變遷有以下6個主要表現：（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；（2）凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）引起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范圍，包括許多國家和地 區傳播；（4）出現耐萬

4、古霉素屎腸球菌（VRE）感染；（5）耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌（PRS）的出現；（6）產生超廣譜-內酰胺酶（ESBL）耐藥細菌變異。最新報告,在美國大約50%金葡菌為MRSA,也是醫院ICU院內感染50%的致病菌 表皮葡萄球菌對內酰胺類抗生素明顯耐藥 腸球菌約30%對萬古霉素耐藥 銅綠假單孢菌約20%對QNs耐藥,15%對亞胺培南耐藥 肺炎球菌約50%對青霉素耐藥 金葡菌對萬古霉素也明顯耐藥(須816g/ml)。N Engl J Med 2004;351:523526在中國,耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)約30%,耐大環內酯類抗生素肺炎鏈球菌(MRSP)巳高達73%,并由高耐藥基因(e

5、rm基因)所產生。19942001年,我國32家醫院,重癥感染患者分離出10,575株G-菌中,屬非發酵糖革蘭陰性桿菌的銅綠假單孢菌占19.7%,不動桿菌占13%,嗜麥芽縮窄單孢菌占3.9%,分別位于第一、第四、第七位,與美國相似。共同特征是環境菌天然耐多藥均可引起器械相關性感染。8年間所有廣譜抗菌藥對銅綠假單孢菌的耐藥率升高20%37%,如頭孢他定敏感率由95.8%降為78.8%;環丙沙星由75.4%降為63.2%;哌拉西林/三唑巴坦由93.0%降為80.7%;亞胺培南由91.5%降為75.4%。中國抗生素雜志 2004;29:193196 醫院獲得性感染顯著增加;美國每年有4萬死亡病例是由

6、耐藥菌所致;食源性感染大幅度增加;全球每年死亡5200萬人,其中1/3死于感染性疾病,占死因第一位;耐藥性問題已成為全球性問題;來自來自WHOWHO的報告的報告 中國97%的病毒性支氣管感染患者使用了抗菌藥 在初級醫療保健體系中30%60%患者使用了抗菌藥 私人醫師對兒科病人的41%使用了抗菌藥 對耐藥菌治療的所需費用為敏感菌的100倍 專家評論：最近25年來，FDA除批準利奈唑烷外，基本上無新抗菌藥問世。為此,我們要萬分珍惜目前臨床正在使用、并很有效的抗菌藥。(此藥2000年問市,目前己有2%3%腸球菌耐藥)。JAMA 2001;285:601-605開發新抗菌藥越來越難 耐藥的速度越來越快

7、 耐藥的程度越來越重 耐藥的細菌越來越多 耐藥的幾率越來越高總之，耐藥性已成為一個全球性問題，人類正在為過度使用抗菌藥而付出巨大代價耐藥性的嚴重性與復雜性 使患者不能得到有效的治療 使患者患病時間延長 使患者死亡的危險性增大 使感染性疾病發生流行的時間更長 使其他人感染的危險性增加 使抗感染的費用急劇增加細菌耐藥性的危害 先天性耐藥性先天性耐藥性(Intrinsic resistance)又稱原發性耐藥性、遺傳性耐藥性,內源性耐藥性 獲得性耐藥性獲得性耐藥性（Acquired resistance）:又稱繼發性耐藥性、非遺傳性耐藥性,外源性耐藥性,假性耐藥性假性耐藥性(Pseudoresist

8、ance)交叉耐藥性交叉耐藥性(Cross resistance)概念：概念：指指細菌對某些抗菌藥物的天然不敏感細菌對某些抗菌藥物的天然不敏感，亦亦稱為天然耐藥性細菌稱為天然耐藥性細菌。其耐藥基因來自親其耐藥基因來自親代，存在于其染色體上代，存在于其染色體上，具有種屬特異性。具有種屬特異性。特點：特點：始終如一，由細菌的種屬特性所決定，始終如一，由細菌的種屬特性所決定，可以從理論上推測?？梢詮睦碚撋贤茰y?？咕幬飳毦軌蚱鹱饔檬滓臈l件是細抗菌藥物對細菌能夠起作用首要的條件是細菌必須具有藥物的靶位。菌必須具有藥物的靶位。又如肺炎克雷伯菌對氨芐西林、又如肺炎克雷伯菌對氨芐西林、嗜麥芽窄食單孢菌

9、對亞胺培南天然耐藥嗜麥芽窄食單孢菌對亞胺培南天然耐藥;磷霉素對鮑曼不動桿菌磷霉素對鮑曼不動桿菌獲得耐藥性獲得耐藥性 概念：概念：指細菌指細菌DNADNA的改變導致其獲得耐藥性表型的改變導致其獲得耐藥性表型，其，其耐耐藥基因來源于藥基因來源于基因突變基因突變或或獲得新基因獲得新基因。獲得性耐藥性獲得性耐藥性:大多是抗微生物藥物誘生大多是抗微生物藥物誘生,如如MRSA,ESBLs,PRSP;MRSA,ESBLs,PRSP;獲得性耐藥性獲得性耐藥性,依耐藥程度又分為相對依耐藥程度又分為相對耐藥耐藥(又稱中間耐藥又稱中間耐藥)和絕對耐藥和絕對耐藥(又稱高度耐藥又稱高度耐藥),),p 影響獲得耐藥性發生

10、率影響獲得耐藥性發生率的的三個因素三個因素 藥物使用的劑量藥物使用的劑量 細菌耐藥的自發突變率細菌耐藥的自發突變率 耐藥基因的轉移狀況耐藥基因的轉移狀況假性耐藥性：假性耐藥性：體外試驗無活性而在體內有活性體外試驗無活性而在體內有活性,如大腸埃希菌與克雷伯肺炎桿菌對氨芐如大腸埃希菌與克雷伯肺炎桿菌對氨芐/舒巴坦舒巴坦;銅綠假單孢菌對氨曲南可有假性耐藥性銅綠假單孢菌對氨曲南可有假性耐藥性;交叉耐藥性：交叉耐藥性：耐藥性在結構相似藥物間傳遞所耐藥性在結構相似藥物間傳遞所致。致。n PRSPPRSP、MRSA/MRSEMRSA/MRSE、VREVRE ESBLESBL、AMP-CAMP-C、金屬酶、金

11、屬酶 MDRMDR、TDRTDR結核菌結核菌糖肽類抗生素糖肽類抗生素VRE耐萬古霉素腸球菌耐萬古霉素腸球菌1986糖肽類抗生素糖肽類抗生素GRE耐糖肽腸球菌耐糖肽腸球菌1986-內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素MRSA耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌1961被耐藥的抗菌藥被耐藥的抗菌藥縮寫縮寫耐藥菌耐藥菌年代年代-內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素PRSP耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌1967(1992)近年來發現的典型耐藥菌三代頭孢類、單三代頭孢類、單環類環類ESBLs超廣譜酶（超廣譜酶（40多種細多種細菌）菌）1998糖肽類抗生素糖肽類抗生素G1SA耐糖肽金葡菌耐糖肽金葡菌1997全部抗結核藥全部

12、抗結核藥MDRTb耐多藥結核桿菌耐多藥結核桿菌1992-內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素MBL產金屬產金屬-內酰胺酶的內酰胺酶的綠膿、沙雷菌綠膿、沙雷菌1991-內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素BLNAR-內酰胺酶陰性耐內酰胺酶陰性耐氨芐西林流感嗜血氨芐西林流感嗜血桿菌桿菌1990 2002耐萬古霉素金葡菌耐萬古霉素金葡菌VRSA 萬古霉素萬古霉素近年來發現的典型耐藥菌臨床病癥 細菌學原因泌尿道感染 產b內酰胺酶大腸桿菌屬呼吸道感染 耐藥肺炎球菌、產b內酰胺酶 嗜血流感桿菌以及耐阿莫西林卡他莫拉菌結核病 多重耐藥分支結核桿菌淋病 耐青霉素淋病奈瑟菌屬腹瀉 多種耐藥沙門菌屬、志賀菌屬以及彎曲菌屬社會獲得

13、性耐藥菌株 MRSA和凝固酶陰性葡萄球菌 對萬古霉素敏感性降低的葡萄球菌 耐萬古霉素腸球菌（VRE）多重耐藥菌：假單孢菌、克雷白桿菌屬以及腸桿菌屬醫院獲得性耐藥菌株醫院獲得性耐藥菌株機 制 舉 例1.產生藥物失活酶 內酰胺酶;鈍化酶;一種細菌也可產多種酶2.靶部位發生改變 PBPs改變使青霉素類耐藥;S12蛋白改變使鏈霉 素耐藥;DNA促旋酶或拓撲異構酶改變使喹喏 酮類(QNs)耐藥3.靶旁路系統 新建PB2使甲氧西林對金葡菌耐藥4.代謝途徑改變 如磺胺類耐藥,細菌自己合成葉酸5.膜通透性降低 膜孔蛋白丟失或形成生物膜(Biofilm)，如亞胺培南對綠膿桿菌耐藥6.膜泵外排 目前已知有5個家族

14、、20多種外排泵，如轉運抗生 素的內膜蛋白MexB、MexD;控制抗生素進出細胞的 外膜蛋白OprM;連接膜與外排蛋白的膜連 接蛋白MexA等,臨床最有意義的是MexABOprM是四 環素、氯霉素、QNs等最常見的耐藥原因耐藥性的機制 1,2,3,4,為專一性耐藥，即對某一種或某一類抗菌藥耐藥，目前已成功得到控制 5,6,為非專一性耐藥，即廣譜耐藥，目前尚難以控制耐藥性的機制圖圖1 1 細菌細菌4 4種耐藥機制示意圖種耐藥機制示意圖l下圖所示為藥物進入細菌胞內的途徑和細菌對抗菌藥物產生耐藥性的各種可能機制。滅活酶和鈍化酶 內酰胺酶 氨基糖苷鈍化酶 氯霉素乙酰轉移酶 紅霉素酯酶v藥物通透性降低革

15、蘭陰性菌外膜蛋白減少或消失革蘭陽性菌肽聚糖層阻礙藥物進入某些細菌外膜上的藥物泵出系統 藥物作用靶位的改變核糖體的改變 大環內酯、林可霉素DNA解旋酶、拓撲異構酶的改變 喹諾酮類PBP的改變 內酰胺類二氫葉酸還原酶的改變 甲氧芐啶革蘭陽性菌中，PBPs的改變是主要原因革蘭陰性菌中，產內酰胺酶是主要原因另外在革蘭陰性菌中外膜通透性降低(OmpF、OmpC等)和主動外排(MexAB-OprM等)也起一定作用 PBP改變包括獲得新的對抗生素低親和力的PBP和本身發生修飾導致對抗生素親和力下降的PBP，前者主要發生在葡萄球菌中（PBP2a)，后者主要發生在肺炎鏈球菌中(PBP1a/PBP2x/PBP2b

16、)。糞腸球菌和屎腸球菌對低水平青霉素的固有耐藥是由于青霉素低親和力的PBP5，糞腸球菌的高水平耐藥與PBP5過量產生和氨基酸突變有關。內酰胺酶與PBP在空間結構上相似，能結合并水解內酰胺類抗生素。目前90以上的金黃色葡萄球菌中的內酰胺酶屬于Bush 2a組酶（青霉素酶），包括四個功能相似的亞型，幾十年來金黃色葡萄球菌中的內酰胺酶一直沒有發生進化。陰性菌中的內酰胺酶：廣譜酶（TEM-1、TEM-2、SHV-1）ESBL（超廣譜-內酰胺酶）IRT(耐酶抑制劑廣譜酶)AmpC（染色體、質粒）碳青酶烯酶內酰胺類藥物耐藥 使抗菌藥物外排，降低細菌細胞內的藥物濃度而耐藥，而且是導致多重耐藥的重要機制 目前

17、研究表明主要有兩大類外排系統：特異性（單一性）外排系統和多種藥物耐藥性（multidrug resistance，MDR）外排系統。一般來說，兩個外排系統的作用都各不相同,其中特異性外排系統一般只作用于單一的底物（藥物），常常是某一類的抗生素，如四環素、氯霉素、鏈霉素等。而多種藥物耐藥性外排系統可以作用于多種抗菌藥或者一些結構和功能不相關的復合物。低耐藥性主要是指外排泵所導致的MIC的升高是有限的，這從各種對銅綠假單胞菌耐藥的研究中可以看出。Ikonomidis在研究銅綠假單胞菌對碳青霉烯類的耐藥性中發現，美羅培南對外排泵mexB和mexY的突變菌株的MIC只比普通菌株高4倍，顯然，這樣的耐藥

18、性并不能給抗生素的使用帶來不能克服的困難。但是，低耐藥性是不是存在于所有外排泵導致的耐藥中，還有待于進一步研究。痰培養痰培養+藥敏：銅綠假單胞菌藥敏：銅綠假單胞菌檢驗項目檢驗結果藥敏結果 氨芐西林氨芐西林=32=32耐藥耐藥 氨芐西林氨芐西林/舒巴坦舒巴坦=32=32耐藥耐藥丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素=64=64耐藥耐藥氨曲南氨曲南=64=64耐藥耐藥頭孢哌酮舒巴坦頭孢哌酮舒巴坦中介中介環丙沙星環丙沙星1 1敏感敏感頭孢替坦頭孢替坦=64=64耐藥耐藥頭孢曲松頭孢曲松=64=64耐藥耐藥頭孢唑林頭孢唑林=64=64耐藥耐藥呋喃妥因呋喃妥因=512=512耐藥耐藥頭孢吡肟頭孢吡肟=64=64耐藥耐

19、藥慶大霉素慶大霉素=16=16耐藥耐藥亞胺培南亞胺培南=16=16耐藥耐藥左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星1 1敏感敏感美洛培南美洛培南耐藥耐藥哌拉西林哌拉西林=128=128耐藥耐藥頭孢呋辛鈉頭孢呋辛鈉=64=64耐藥耐藥頭孢呋辛酯頭孢呋辛酯=64=64耐藥耐藥復方新諾明復方新諾明=320=320耐藥耐藥頭孢他啶頭孢他啶3232耐藥耐藥替卡西林替卡西林/棒酸棒酸=128=128耐藥耐藥妥布霉素妥布霉素8 8中介中介 氨基糖苷類抗生素主要作用于需氧革蘭陰性桿菌的革蘭陽性球菌，對鏈球菌和腸球菌往往無效。天然氨基糖苷類藥物耐藥主要是藥物的攝入減少，而獲得性耐藥主要是由于細菌產生質粒編碼的修飾酶。此外，獲得

20、性耐藥也可通過染色體變異引起的核蛋白體靶位改變或抗生素攝入減少產生。在革蘭陰性桿菌中，細胞壁外膜對疏水性藥物的滲透性低是導致細菌對大環內脂類和林可霉素類固有耐藥的原因。而陽性菌中獲得性耐藥多見于核糖體靶粒的改變（erm編碼的甲基化酶導致核糖體改變）及抗生素的滅活（ereA和ereB編碼的酯酶I和II）。主要為獲得外源性DNA編碼產生的四環素泵出系統，或具有核蛋白體保護作用的蛋白質，也可以因為染色體突變導致外膜滲透性降低（OmpF減少）。DNA解旋酶編碼基因突變（gyrA、gyrB）拓撲異構酶IV編碼基因突變（parC、pacE）外膜滲透性降低（mar位點突變）藥物泵出系統（norA）滅活酶（氯

21、霉素轉乙?；福B透性降低 革蘭陰性菌因糖肽類抗生素不能穿透細胞膜而天然耐藥。腸球菌中的獲得性耐藥基因主要為VanA、VanB 準確進行診斷 正確選用抗菌藥 選擇最佳給藥途徑 劑量給予適當 決定最佳間隔時間 確定適宜療程 盡量不用或少用抗菌藥減少耐藥性的有效方法尋找新的抗感染藥物尋找新的抗感染藥物 -新藥越來越少新藥越來越少限制人以外限制人以外(畜牧業畜牧業)使用使用 -減少對人類的影響減少對人類的影響加強抗感染藥物的臨床管理加強抗感染藥物的臨床管理 -分級和分線分級和分線合理使用抗感染藥物合理使用抗感染藥物 減少抗生素選擇性壓力減少抗生素選擇性壓力加強醫院感染的控制加強醫院感染的控制 -減少

22、耐藥菌株院內傳播減少耐藥菌株院內傳播 細菌耐藥的臨床對策抗感染藥物的臨床應用預防性應用預防性應用：治療性應用經驗治療治療性應用經驗治療：感染（感染（Y Y），病原體（），病原體（N N）推斷可能的病原體，參考本地區藥推斷可能的病原體，參考本地區藥敏監測結果，故抗生素必須覆蓋所敏監測結果，故抗生素必須覆蓋所有可能的微生物，常選用聯合治療有可能的微生物，常選用聯合治療或單一廣譜抗生素或單一廣譜抗生素治療性應用目標治療治療性應用目標治療：感染（感染（Y Y），病原體（），病原體（Y Y）根據不同病原菌選擇不同藥物；針根據不同病原菌選擇不同藥物；針對同一病原菌選擇敏感度更高的抗對同一病原菌選擇敏感度更

23、高的抗菌藥物治療；菌藥物治療；經驗性治療和目標治療的統一經驗性治療和目標治療的統一留取標本進行微生物學檢查留取標本進行微生物學檢查開始經驗性抗感染治療開始經驗性抗感染治療目標治療目標治療 選擇哪種抗菌藥物選擇哪種抗菌藥物 考慮藥代動力學考慮藥代動力學/藥效動力學藥效動力學(PK/PD)(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態考慮病人生理和病理生理狀態 其它因素其它因素經驗性治療合理選擇藥物經驗性治療合理選擇藥物獲得培養結果前依據基本信息選擇抗感染藥物獲得培養結果前依據基本信息選擇抗感染藥物v感染部位和可能病原體的關系（不同感染部位的常見感染部位和可能病原體的關系（不同感染部位的常見感染性病原體

24、），選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物感染性病原體），選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物 -抗菌譜抗菌譜 -組織穿透性組織穿透性 -耐藥性耐藥性 -安全性安全性 -費用費用經驗性治療抗感染藥物選擇 在第一次用藥前取標本送細菌培養在第一次用藥前取標本送細菌培養+藥敏試驗，藥敏試驗，o標本采樣時間、部位很重要得到細菌培養和藥敏結果需根據臨床實際情況決定是得到細菌培養和藥敏結果需根據臨床實際情況決定是否更換藥品。否更換藥品。解釋培養結果應考慮取樣部位及抗菌藥物應用史。標本采集是否正確，直接關系結果的正確性。標本采集是否正確，直接關系結果的正確性。注意事項：注意事項：1 1、采集前做好局部準備工作，標本必須直

25、接采自病變部位。2、盡可能在合適的時間采集標本。痰、尿液清晨含菌量多-最佳采集時間3、標本足量：成人血培養標本每次10ml以上。4、使用合適器械及運送容器：所有標本都應使用無菌容器。送厭氧菌培養，應做到在厭氧環境下運送。5、培養標本應盡可能在應用抗菌藥物前采集。血流感染：采樣應在給予抗菌藥物治療前多次抽?。ㄖ辽?次），每次不應少于10ml。呼吸道感染：采樣前應先用無菌生理鹽水漱口，然后取深咳出的痰液。對于干咳、痰少的病人，用霧化吸入45 10%NaCl溶液濕化再咳出痰液。一份合格的痰標本：痰涂片鏡檢每低倍視野10個鱗狀上皮細胞，25個多核白細胞。尿路感染：尿路感染：采集清潔中段尿。由于尿液本身

26、是良好的培養采集清潔中段尿。由于尿液本身是良好的培養基，細菌可迅速繁殖，一般應在基，細菌可迅速繁殖，一般應在1h1h內接種，如超過內接種，如超過1h1h需要需要冰箱內保存。室溫超過冰箱內保存。室溫超過2h2h重取標本。重取標本。胃腸道感染：胃腸道感染：糞便應注意挑取膿血、粘液部分做細菌培養糞便應注意挑取膿血、粘液部分做細菌培養 其它無菌部位感染其它無菌部位感染 中樞神經系統：腦脊液中樞神經系統：腦脊液1-2ml1-2ml 其它腔體：心包液其它腔體：心包液 1-5ml1-5ml 傷口感染和膿腫：傷口感染和膿腫：一般以細菌感染為主。棉拭子不足以從傷口取到足夠的標本作鏡檢和培養，最好用注射器針頭抽取

27、膿液。靜脈留置導管：靜脈留置導管：拔管前先對插管口皮膚嚴格消毒，再將拔出導管頭部剪下，置無菌容器送至實驗室。1.細菌涂片細菌涂片大致判斷細菌類別和菌量大致判斷細菌類別和菌量 2.細菌培養及鑒定細菌培養及鑒定明確致病菌種，明確致病菌種，3737培養培養 3.藥敏試驗藥敏試驗測定抗菌藥物在體外對病原微生物測定抗菌藥物在體外對病原微生物有無抑制作用有無抑制作用 K-BK-B紙片瓊脂擴散法紙片瓊脂擴散法：根據抑菌圈直徑大小判斷測試菌對測定藥物的敏感性，參照CLSI標準判讀結果結果分耐藥(R)、中介(I)、敏感(S)。MICMIC稀釋法稀釋法：測得的抗菌藥物能抑制待測菌肉眼可見生長的最低藥物濃度稱為最小

28、抑菌濃度MIC，參照NCCLS標準判讀結果，分耐藥(R)和敏感(S)。高度敏感（高度敏感（S S）：）：當一種細菌引起的感染，用某種藥物常規劑量治療有效，這種細菌對該藥高度敏感 中度敏感（中度敏感（I I）：）：當細菌引起的感染僅在應用高劑量抗菌藥物時才有效，或者細菌處于體內抗菌藥物濃縮的部位或體液中才被抑制，這種細菌對該藥僅呈中度敏感。耐藥（耐藥（R R）：）：細菌產生滅活抗菌藥物的酶，則不論MIC值大小如何，仍應判定為耐藥?？咕幬锟咕幬锲咸亚蚓鷮偎幟羝咸亚蚓鷮偎幟裟Ｊ侥Ｊ絣模式模式2苯唑西林苯唑西林SR青霉素青霉素RR氨芐西林氨芐西林-頭孢唑啉頭孢唑啉SR頭孢呋辛頭孢呋辛SR紅霉素紅霉

29、素SR氯霉素氯霉素-克林霉素克林霉素SRSMZSS磷霉素磷霉素SS慶大霉素慶大霉素120-慶大霉素慶大霉素SR利福平利福平SS萬古霉素萬古霉素SS替考拉寧替考拉寧SS利奈唑胺利奈唑胺SS左氧氟沙星左氧氟沙星SR環丙沙星環丙沙星SR呋南妥因呋南妥因SS抗菌藥物抗菌藥物糞腸球菌或屎腸球菌藥敏糞腸球菌或屎腸球菌藥敏模式模式l模式模式2模式模式3苯唑西林苯唑西林-青霉素青霉素SRR氨芐西林氨芐西林SRR頭孢唑啉頭孢唑啉-頭孢呋辛頭孢呋辛-紅霉素紅霉素SRR氯霉素氯霉素SSS或或R克林霉素克林霉素-SMZ-磷霉素磷霉素SS慶大霉素慶大霉素120SRR慶大霉素慶大霉素-利福平利福平SS或或I萬古霉素萬古霉

30、素SSR替考拉寧替考拉寧SSR利奈唑胺利奈唑胺SSS左氧氟沙星左氧氟沙星-環丙沙星環丙沙星SSS或或R呋南妥因呋南妥因SSS或或R抗菌藥物抗菌藥物大腸埃希菌或克雷伯桿菌藥敏大腸埃希菌或克雷伯桿菌藥敏模式模式1模式模式2氨芐西林氨芐西林RR氨芐西林氨芐西林-舒巴坦舒巴坦SS頭孢唑啉頭孢唑啉S或或RR頭孢西丁頭孢西丁SS頭孢呋辛頭孢呋辛SR頭孢他啶頭孢他啶SR頭孢噻肟頭孢噻肟SR頭孢曲松頭孢曲松SR頭孢吡肟頭孢吡肟SR哌拉西林哌拉西林RR哌拉西林哌拉西林-他唑巴坦他唑巴坦SS頭孢哌酮頭孢哌酮-舒巴坦舒巴坦SS氨曲南氨曲南SR亞胺培南亞胺培南SS美洛培南美洛培南SS抗菌藥物抗菌藥物陰溝腸桿菌藥敏陰溝

31、腸桿菌藥敏模式模式1模式模式2氨芐西林氨芐西林RR氨芐西林氨芐西林-舒巴坦舒巴坦RR頭孢唑啉頭孢唑啉RR頭孢西丁頭孢西丁RR頭孢呋辛頭孢呋辛RR頭孢他啶頭孢他啶RR頭孢噻肟頭孢噻肟RR頭孢曲松頭孢曲松RR頭孢吡肟頭孢吡肟SS哌拉西林哌拉西林RR哌拉西林哌拉西林-他唑巴坦他唑巴坦RS頭孢哌酮頭孢哌酮-舒巴坦舒巴坦RR氨曲南氨曲南RR亞胺培南亞胺培南SR美洛培南美洛培南SR抗菌藥物抗菌藥物銅綠假單胞菌藥敏銅綠假單胞菌藥敏模式模式1模式模式2模式模式3慶大霉素慶大霉素哌拉西林哌拉西林RSI或或R哌拉西林一他唑巴坦哌拉西林一他唑巴坦RSI或或R頭孢他啶頭孢他啶RSI或或R頭孢噻肟頭孢噻肟-頭孢曲松頭孢

32、曲松-頭孢吡肟頭孢吡肟SSR氨曲南氨曲南RSI或或R亞胺培南亞胺培南SRS或或R美洛培南美洛培南SII頭孢哌酮一舒巴坦頭孢哌酮一舒巴坦RSI或或R阿米卡星阿米卡星R或或SR或或SR或或S環丙沙星環丙沙星R或或SRR復方新諾明復方新諾明-左氧氟沙星左氧氟沙星R或或SRR米諾環素米諾環素-替卡西林替卡西林-克拉維酸鉀克拉維酸鉀-多粘菌素多粘菌素SSS抗菌藥物抗菌藥物不動桿菌屬不動桿菌屬藥敏藥敏嗜麥芽窄食嗜麥芽窄食單胞菌藥敏單胞菌藥敏模式模式1模式模式1慶大霉素慶大霉素R-哌拉西林哌拉西林R-哌拉西林一他唑巴坦哌拉西林一他唑巴坦R-頭孢他啶頭孢他啶R或或SR或或S頭孢噻肟頭孢噻肟R或或S-頭孢曲松頭

33、孢曲松R或或S-頭孢吡肟頭孢吡肟R或或S-氨曲南氨曲南-亞胺培南亞胺培南S-美洛培南美洛培南S-頭孢哌酮一舒巴坦頭孢哌酮一舒巴坦SS阿米卡星阿米卡星環丙沙星環丙沙星R或或S-復方新諾明復方新諾明RS左氧氟沙星左氧氟沙星-S或或R米諾環素米諾環素R或或SS替卡西林替卡西林-克拉維酸鉀克拉維酸鉀-S多粘菌素多粘菌素S-趙靜,李輝,等.河南地區首次發現存在OXA-58 型內酰胺酶的鮑曼不動桿菌.中華實用診斷與治療雜志，2011，25（9）：912-913檢驗項目檢驗項目檢驗結果檢驗結果藥敏結果藥敏結果 氨芐西林氨芐西林=32=32耐藥耐藥 氨芐西林氨芐西林/舒巴坦舒巴坦=32=32耐藥耐藥丁胺卡那霉

34、素丁胺卡那霉素=2=2敏感敏感頭孢哌酮舒巴坦頭孢哌酮舒巴坦敏感敏感環丙沙星環丙沙星=0.5=64=64耐藥耐藥頭孢唑林頭孢唑林=32=32耐藥耐藥ESBLESBL檢測檢測陰性陰性呋喃妥因呋喃妥因6464中介中介頭孢吡肟頭孢吡肟=4=4敏感敏感慶大霉素慶大霉素=0.5=0.5敏感敏感亞胺培南亞胺培南=4=4敏感敏感左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星=1=1敏感敏感美洛培南美洛培南敏感敏感復方新諾明復方新諾明=10=10敏感敏感頭孢他啶頭孢他啶=8=8敏感敏感妥布霉素妥布霉素1 1敏感敏感哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦鈉他唑巴坦鈉=812;AUIC對G+應30,對G-應125?？咕幨褂迷瓌t 最佳治療1.所選抗

35、菌藥必須能迅速清除病原菌,對G+AUIC應175,對G-應2502.所選抗菌藥不會促進耐藥菌的發生3.所選抗菌藥不會引致或受到其他藥物或食物相互作用的不良影響4.所選抗菌藥具有良好的性/價比抗菌藥使用原則 根據根據1991年抗感染藥理學國際學會年抗感染藥理學國際學會(ISAP)定義將抗定義將抗菌藥分兩類：菌藥分兩類：濃度依賴性抗菌藥濃度依賴性抗菌藥 時間依賴性抗菌藥時間依賴性抗菌藥1.抗菌作用為濃度依賴性和長PAE:氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑等，強調最大藥物濃度。2.抗菌作用為時間依賴性和短（無）PAE：青霉素類、頭孢菌素類、大環內酯類、單環類、碳青霉烯類、克林霉素等,強調最大接觸時間。3

36、.抗菌作用為時間依賴性和長PEA：阿奇霉素、四環素類、萬古霉素,強調每天最大劑量?？咕幍乃幮W特性殺菌作用特性PK/PD參數抗菌藥濃度依賴性殺菌和強持續效應AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹諾酮類、氨基糖苷類、制霉菌素、兩性霉素B時間依賴性殺菌和弱中等程度持續效應TMICb內酰胺類、老的紅霉素類、伊曲康唑、克林霉素、利奈唑烷時間依賴性殺菌和強持續效應AUCMIC新大環內酯類，如阿奇霉素，四環素類、萬古霉素、氟康唑抗菌藥的殺菌作用特性與PK/PD參數一莫西沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關系(400mg/d)加替沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關系(400mg/d)左氧氟沙星血藥濃度與肺炎鏈

37、球菌MPC的關系(500mg/d)如喹諾酮類、氨基糖苷類、阿奇霉素。達到方法是大劑量每日1次給藥。重要參數為：Cmax/MIC比值810,或AUC/MIC之比50100時有效率90%。即濃度越高殺菌力越強，1991年又提出抑制曲線下面積(Area under the inhibitory curve,AUIC),即AUC(濃度超過致病菌MIC)與MIC的比值或AUC24/MIC一如何根據藥效學制定給藥方案時間依賴性抗菌藥 主要用于預測內酰胺類、糖肽類、大環內酯類、克林霉素、四環素類、達托霉素(Daptomycin)、喹奴斯汀/達福斯汀以及惡唑烷酮類抗菌藥的療效。其重要參數是TimeMIC,也可

38、寫成TcMIC或T MIC,ISAP給TimeMIC 定義是在24h中,藥物濃度維持在MIC以上累積的時間百分率。(如時間周期不是24h,應加說明)。具體言之，在感染部位藥物濃度超過MIC的持續時間，即TMIC，通常大于2次間隔給藥時間的5060%時，殺菌率最高，不同菌種要求占給藥間隔的百分比不同。為此需要高效、長效的藥物，或每日多次給藥，或持續滴注，以維持間隔時間的50-60%內藥物濃度在MIC2-4倍,即使再增加濃度殺菌作用亦不增強。實例1：青霉素和頭孢菌素治療肺炎球菌感染動物，當血藥濃度TMIC不超過給藥間隔的20%時，死亡率為100%，如達到40-50%或更高時，細菌學清除率可達90-

39、100%。實例2：用頭孢呋肟和頭孢克洛治療中耳炎和鼻竇炎，前者療效優于后者，原因是頭孢呋肟的TMIC可達給藥間隔的35%,而頭孢克洛僅為20%。革蘭陰性菌 革蘭陽性菌最低殺菌 125 30防耐藥菌 100 200迅速起效 250 175氟喹諾酮類的最佳的AUIC1.給藥劑量應達到MPC濃度之上,安全濃度以下最為理想,既可殺滅敏感菌株,又不產生耐藥菌;2.抗菌藥在MSW內的時間越長,越可能選擇出耐藥菌株,因此所選抗菌藥的MIC一定要維持612h以上;3.如果AUIC100,幾乎很少在治療后發生耐藥菌;如100,治療2周后,有80%細菌在治療后可產生耐藥性;4.如果要迅速殺菌,AUIC必須超過15

40、0,125時只有60%的細菌被清除。如何根據藥效學制定給藥方案ESBL特點1.主要來自肺炎桿菌，其次大腸桿菌，占腸桿菌的40%-45%2.可水解一、二、三代頭孢菌素和單環類抗生素3.由質粒介導，常呈多重耐藥（包括AGs、QNs、SNs）4.易引起院內感染5.大多數產ESBLs菌株對復合三代頭孢（如舒普深）敏感，幾乎所有ESBLs菌株對碳青霉烯類敏感 經驗治療：選用碳青霉烯類或含-內酰胺酶抑制劑復合制劑，也可選用QNS、AGS和復方新諾明 預防：選用超廣譜頭孢菌素，防止交叉感染常見耐藥菌的特點及藥物選擇 水解氨芐西林、羧芐西林，對哌拉西林和頭孢類仍敏感 克拉維酸、舒巴坦的抑制效果不好，舒巴坦對I

41、RT差 他唑巴坦仍有抑制作用，哌拉西林/他唑巴坦復方仍有活性作用 產生機制：染色體上的Amp（通常處于被抑制狀態）突變，去阻遏，活化編碼產生AmpC酶。近來還發現質粒介導的AmpC酶 特點：、AmpC酶（Bush1型酶）可引起GNB對三代頭孢菌素和單酰胺類抗生素的耐藥，對抑制劑不敏感，對IMP敏感。2、AmpC酶具有一定的誘導性。3、AmpC酶不僅可由染色體且可由質粒介導。4、AmpC表達的調控機制未明，據認為與ampR、ampD、ampE、ampG有關。5、往往在抗生素治療過程中誘導產生，并有可能選擇出持續、大量產酶的耐藥菌株（去阻遏突變株）治療：碳青霉烯類 四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅

42、 PRSP 治療：超廣譜頭孢菌素、萬古霉素、碳青霉烯類、利福平、克林霉素等 預防：*23價疫苗，尤適用于65歲老人和2的小兒 *防止交叉感染常見耐藥菌的特點及藥物選擇注意青霉素耐藥問題(國內約5%)（1）青霉素MIC測定 敏感 中介(低耐)用 耐藥 0.121mg/L 2mg/L(2)耐藥機理:未發現產-內酰胺酶菌株，耐藥是由于靶位改變即PBP2b,2x親和力下降;(3)治療：大劑量青霉素 高劑量阿莫西林 頭孢噻肟 頭孢曲松 萬古(去甲萬古)利福平 定 義：耐甲氧西林、耐苯唑西林且多重耐藥的葡萄球菌。耐藥機理：MecA編碼PBP2a及PBPs改變。意義：對目前所有的-內酰胺類耐藥，通常對氨基甙

43、類、大環內酯類、克林霉素和四環素多重耐藥。治療：輕度感染：利福平,SMZ-TMP,環丙沙星;嚴重全身感染：首選萬古霉素 注意是否對慶大霉素高耐藥？是否耐萬古霉素？(1)慶大高耐：慶大MIC1000mg/L 萬古耐藥：萬古MIC4mg/L 萬古耐藥方式：VanA(萬古、替考拉寧R)；VanB(萬古R，替考拉寧S)(2)治療：基本治療方式是青霉素或氨芐西林慶大霉素。慶大高耐：需用萬古或去甲萬古，有時加用利福平。萬古耐藥：替考拉寧或利奈唑胺。VRE治療：替考拉寧、QNS、氯霉素、四環素、利福平、新滅喜得（喹奴普丁/達福普?。┑阮A防：萬古霉素；防止交叉感染常見耐藥菌的特點及藥物選擇 VanA：青R，非

44、氨基甙高R 頭孢曲松慶大，環丙沙星慶大 VanB:非氨基甙高R 替考拉寧慶大霉素,氨基甙高R 替考拉寧氟喹諾酮 腸球菌對頭孢菌素、氨基甙類、克林霉素和TMP/SMZ可在體外顯示活性但臨床無效。因此上述藥物在此禁止使用。膜通透性低，生物被膜形成，產生各種滅活酶及主動外排系統，對許多抗菌藥物自然耐藥，僅下列藥物可供選擇：哌拉西林、特美汀、他唑西林、頭孢哌銅、舒普深、頭孢他啶、氨曲能、泰能、環丙沙星、氧氟沙星、奈替米星、阿米卡、妥布霉素?？蓡斡没蚵摵蠎蒙鲜鏊幬?。從國內外耐藥調查資料看，對綠膿桿菌作用最強的是泰能與頭孢他啶，且泰能與其它抗銅綠假單胞菌藥物間一般不會出現交叉耐藥。銅綠假單胞菌對泰能的耐

45、藥主要是碳青霉烯類的特異通道(47KD的D2微孔蛋白)的關閉和金屬酶的產生。產各種內酰胺酶比例幾乎為100，對內酰胺抗生素不同程度耐藥。1)產青霉素酶：分解阿莫西林或青霉素等，用復合青霉素等。2)產頭孢菌素酶：主要分解的是一、二代頭孢，一、二代頭孢大多耐藥，加酶抑制劑能逆轉，三代頭孢、頭霉素敏感。3)廣譜酶(TEM1，2，SHV1)：分解青霉素類、二代頭孢，能被酶抑制逆轉 4)ESBL(超廣譜酶)：能分解青霉素類、頭孢菌素類及氨曲南，一旦確定為產ESBL，青霉素類、頭孢類及氨曲南均報耐藥，主要出現在院內感染菌株。高發的交叉耐藥性是這種細菌難易治療的原因之一。在1993年，耐頭孢他啶的克雷伯菌中

46、，73%的菌株耐慶大霉素或妥布霉素，而超過半數的菌株耐喹諾酮類。相反，在對頭孢他啶敏感的克雷伯菌中，同時兩個藥的耐藥率都很低。對泰能天然耐藥 可供選擇的有：SMZco,阿米卡星，特美丁，喹諾酮類。對一、二代頭孢，半合成廣譜青霉素，慶大霉素耐藥率達70-80%，對三代頭孢菌素耐藥率可達50%。但這是條件致病菌，一般出現于院內感染，主要是三代頭孢選擇壓力產生。治療：至少選用復合三代頭孢，但以亞胺培南、阿米卡星、環丙沙星敏感率較高，結合藥敏結果選藥。對氨芐西林耐藥率55-94%;氨芐西林+舒巴坦耐藥率為12.6-73%;腸桿菌科細菌對頭孢唑啉耐藥率為36-48%;摩根菌屬、枸櫞酸菌屬、普通變形桿菌耐

47、藥率高達80-100%;對頭孢呋辛耐藥率為30-50%;腸桿菌屬、沙雷菌屬、枸櫞酸菌屬幾乎100%耐藥。治療：需選碳青霉烯類（如：亞胺培南）、氨基糖甙類、氟喹諾酮等。1.多重耐藥G+感染在增加，尤其是耐萬古霉素菌株的出現和比例的上升是面臨的嚴峻問題。2.多重耐藥G-正在醫院、特別是危重病人增加，給臨床治療造成困難。3.這種情況的出現主要是由于抗G-桿菌藥物，尤其是三代頭孢菌素及其它抗菌藥物的濫用造成的。4.多重耐藥G+感染的最有效藥物仍是萬古霉素，多重耐藥G-桿菌的最有效藥物是碳青霉烯類。必須提高認識,醫藥人員不僅肩負著治療患者的責任即個體責任;還負有不可推卸的、盡可能維持細菌對抗菌藥敏感性的社會責任或社會義務;最有效的抗菌藥并非一定是那些價格昂貴的廣譜抗菌藥 英國著名微生物學家Sefton在論述抗菌藥的耐藥機制時，述及新千年(New Millennium)臨床相關問題，提醒我們：要警惕“人類因為濫用抗菌藥而使其全部失效，從而回到前抗菌藥年代(Pre-antimicrobial era)”。