萬古霉素8課件

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1、萬古霉素81萬萬 古古 霉霉 素素制藥112 26 萬古霉素82定義簡介結構萬古霉是由一種鏈霉菌產生的、結構復雜的糖肽類抗生素，專一地抑制肽聚糖的生物合成。分子：C66H75Cl2N9O24分子量：1449.27萬古霉素屬于萬古霉素類抗生素，（結構如圖 ）萬古霉素的藥力較強，在其他抗生素對病菌無效時會被使用。主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素株）、難辨梭狀芽胞桿菌等所致的系統感染和腸道感染，如心內膜炎、敗血癥、偽膜性腸炎等。也就是所謂的最后一線藥物。近年來由于抗生素過于濫用，因此已出現了可抵抗萬古霉素的細菌，如萬古霉素抗藥性腸球菌（VRE），造成傳染病防治的隱憂。鹽酸萬古霉素萬古霉素8

2、3 萬古霉素通過抑制細菌的生長和繁殖來殺死細菌。這種藥物通過干擾細菌細胞壁結構中的一種關鍵組分來干擾細胞壁的合成，抑制細胞壁中磷脂和多肽的生成。用途用途：萬古霉素84首先是耐藥菌感染的治療；另外也用在難辨梭菌釀成的抗生素耐藥性的偽膜性腸炎的治療；萬古霉素還可以用于治療結腸炎和腸道炎癥；萬古霉素還經常用于安裝心臟導管、靜脈導管等裝置時的預防感染。萬古霉素可以單獨用藥，也可以聯合用藥。萬古霉素主要用在四個方面的感染治療：萬古霉素主要用在四個方面的感染治療：萬古霉素85通過抑制革蘭氏陽性菌的細胞壁的合成而使細菌無法生存。這通過抑制革蘭氏陽性菌的細胞壁的合成而使細菌無法生存。這種機制以及革蘭氏陰性菌的

3、生理特征意味著，萬古霉素對于革種機制以及革蘭氏陰性菌的生理特征意味著，萬古霉素對于革蘭氏陰性菌幾乎無效（非淋菌性的奈瑟菌屬細菌）。蘭氏陰性菌幾乎無效（非淋菌性的奈瑟菌屬細菌）。特別的是，萬古霉素阻止N-乙酰胞壁?；∟AM-）和n-乙酰葡糖?；∟AG-）參與肽聚糖骨架的形成，而肽聚糖骨架是革蘭氏陽性菌細胞壁的主要成分。萬古霉素中大量的親水基團可以形成氫鍵，與NAM-肽和NAG-肽中D-丙氨酰丙氨酸末端的部分相互作用。通常這是一種有5個作用點的反應。這樣萬古霉素分子就被氫鍵“捆綁”在了D-丙氨酰丙氨酸上，阻止了NAM-肽與NAG-肽參與肽聚糖骨架的形成。萬古霉素存在阻轉異構現象。由于氯酪氨酸殘

4、基旋轉特性的限制，萬古霉素有兩種典型的旋轉異構體。此種構象異構的藥物具有更好的熱力學穩定性，以及更高的藥效。作用機制作用機制：萬古霉素86 萬古霉素在臨床上被用于治療由對其他抗生素不敏感的革蘭氏陽性菌所引起的嚴重的致命性感染。但是，萬古霉素不應該被用于治療對甲氧西林(甲氧苯青霉素)敏感的金黃色葡萄球菌引起的感染，因為其療效較萘夫西（乙氧萘(胺)青霉素）類青霉素弱。由于越來越多耐萬古霉素的腸球菌菌群的出現，美國疾病控制中心所屬的控制院內感染顧問委員會對臨床萬古霉素的應用提出了一些指導方針。根據這個指導方針，僅在如下情況下謹慎的使用萬古霉素：適應癥：適應癥：萬古霉素87適應癥由高致病性抗青霉素類細

5、菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌）所引起的感染，或者治療對青霉素高度過敏的個別病例。治療對-內酰胺類抗生素嚴重過敏的革蘭氏陽性菌感染的病例。治療經甲硝唑治療無效或治療后復發的假膜性結腸炎。用于對青霉素高度過敏的個體進行感染性心內膜炎的抗菌性預防。預防在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌分布廣泛的醫療機構進行有假體植入的外科手術時可能引發的感染。萬古霉素88 萬古霉素通過不同的非核糖體肽合成酶進行生物合成。七個基團通過氨基酸相互連接，非核糖體肽合成酶決定了氨基酸的排列順序。在萬古霉素的基團通過氨基酸組裝之前，氨基酸首先要經過修飾。L-酪氨酸被修飾為-羥基,氯-酪氨酸和4

6、-羥苯基甘氨酸殘基。另一方面，醋酸根被用來合成3,5-二羥苯甘氨酸的苯環。生物合成：生物合成：萬古霉素89非核糖體肽合成酶在不同基團連接時發揮作非核糖體肽合成酶在不同基團連接時發揮作用，通過在氨基酸之間形成肽鍵的方式延長用，通過在氨基酸之間形成肽鍵的方式延長肽鏈。每個基團一般包括腺苷?；Y構域肽鏈。每個基團一般包括腺苷?；Y構域（A），肽載體蛋白結構域（），肽載體蛋白結構域（PCP）以及肽）以及肽鍵形成結構域（鍵形成結構域（C）。在）。在A結構域，特殊的結構域，特殊的氨基酸通過形成氨酰腺苷酶復合體的方式被氨基酸通過形成氨酰腺苷酶復合體的方式被激活，并與一個激活，并與一個4-磷酸泛酰巰基乙胺輔助

7、磷酸泛酰巰基乙胺輔助因子通過硫酯化的方式結合。這個復合物隨因子通過硫酯化的方式結合。這個復合物隨后被后被AMP運送至運送至PCP。PCP利用結合的利用結合的4-磷酸泛酰巰基乙胺輔基來運送肽鏈和它們的磷酸泛酰巰基乙胺輔基來運送肽鏈和它們的前體。圖片前體。圖片1顯示了生物合成萬古霉素所必顯示了生物合成萬古霉素所必需的基團。在萬古霉素的生物合成中，還存需的基團。在萬古霉素的生物合成中，還存在有其他修飾結構域如差向異構結構域在有其他修飾結構域如差向異構結構域（E），用來將某些氨基酸進行立體異構；），用來將某些氨基酸進行立體異構；硫酯酶結構域（硫酯酶結構域（TE）用來催化環化反應以）用來催化環化反應以及通過斷裂硫酯鍵從而去除某些不需要的分及通過斷裂硫酯鍵從而去除某些不需要的分子。子。萬古霉素810 三級發酵 周期140h，25 發酵液 酸化、板框過濾 濾液 樹脂吸附、洗脫 洗脫液 活性炭脫色 脫色液 納濾濃縮 濃縮液 層析 解析液 樹脂脫色、脫鹽 精制液 無菌過濾、冷凍干燥 成品生產流程：甘油發酵法生產鹽酸萬古霉素萬古霉素811Thank you