藥物毒理學第五章

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1、（一）肝臟的血液循環門靜脈肝動脈小葉間靜脈小葉間動脈血竇肝靜脈下腔靜脈營養物質O2（二）肝臟的功能1）消化與吸收功能2）代謝功能3）清除功能4）解毒與排泄功能表表5-1 5-1 肝臟的主要功能及功能障礙的后果肝臟的主要功能及功能障礙的后果肝功能種類營養穩態顆粒濾過蛋白質合成生物轉化與解毒膽汁形成與排泄例子葡萄糖合成與儲存膽固醇攝取腸道細菌產物，如內毒素凝血因子白蛋白轉運蛋白膽紅素和氨類固醇激素外源性化學物膽汁酸依賴性食物脂質和維生素攝取膽紅素與膽固醇金屬如銅、錳外源化學物功能損害的后果低血糖、意識模糊高膽固醇血癥內毒素血癥出血低蛋白血癥、腹水脂肪肝黃疸、高血氨肝昏迷男性第二性征喪失藥物代謝減低

2、脂肪瀉、營養不良、維生素缺乏黃疸、高膽固醇血癥金屬誘發的神經毒性藥物清除遲緩肝細胞膽小管Hering管肝管小葉間膽管總肝管總膽管（三）膽汁形成肝小葉三區（圖5-3）小葉中心區：毒性化學物的主要靶位 帶中區 門周區肝腺泡三帶（圖5-3）1帶：與血液入口相鄰（門周區）2帶 3帶：與中央靜脈相鄰（小葉中心區）（四）圖圖5-1 5-1 肝小葉模式圖肝小葉模式圖 圖5-2 肝小葉微細結構1 12 23 3門周區門周區帶中區帶中區小葉中心區小葉中心區肝小葉三區肝腺泡三帶門管區中央靜脈圖5-3 肝小葉和肝腺泡簡圖l腺泡分帶現象1）肝細胞各組分水平沿腺泡分帶呈濃度梯度分布肝細胞中氧濃度：1帶2帶3帶；膽鹽濃度

3、：1帶2帶3帶2）肝細胞蛋白質水平沿腺泡分帶呈異質性分布。1帶谷胱甘肽含量高，該區主要作用是脂肪酸氧化、糖原異生以及膽汁分泌；3帶細胞色素P450蛋白含量高，該區具有很強的脫氧化作用，是肝中毒的主要靶位。肝內細胞 肝細胞：毒性化學物的主要靶點 內皮細胞 庫普弗細胞（Kupffer cell）Ito細胞（星形細胞）圖5-4 肝血竇細胞簡圖表表5-2 5-2 藥物引起肝損傷的類型藥物引起肝損傷的類型肝損傷類型肝細胞死亡脂肪肝膽汁淤積膽道損傷肝硬化血管損傷腫瘤典型藥物或毒物對乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇四氯化碳、乙醇、丙戊酸鈉氯丙嗪、環孢素A、乙醇阿莫西林、二苯氨基甲烷乙醇、雙芐基異喹啉類生物堿、

4、維生素A雙芐基異喹啉類生物堿雄激素、黃曲霉素（一）肝細胞死亡（hepatocellular death）死亡模式1）凋亡（apoptosis）2）壞死l凋亡概念：機體用于清除不再需要或不再有正常功能細胞的正常生理過程。形態學標志（與“壞死細胞”區別）：細胞萎縮、核染色質密集、質膜保持完整、形成凋亡小體及無炎癥反應。l壞死形態學標志：細胞腫脹、核解離、質膜碎裂及炎癥細胞遷入。血清酶的測定 壞死模式：1）灶狀2）帶狀 1帶 少 3帶（小葉中心區）多對乙酰氨基酚特異性地損傷3帶肝細胞3）全腺泡狀（全小葉狀）（二）脂肪肝（fatty liver）概念 脂質積聚含量超過總重量5的肝臟特點l肝急性中毒的常

5、見反應；l可逆；l不引起肝細胞壞死分類 大泡脂肪變性：如乙醇等 微泡脂肪變性：如四環素、丙戊酸鈉等脂肪變性原因1）脂蛋白合成抑制2）甘油三酯與脂蛋白結合降低3）極低密度脂蛋白轉運受干擾4）脂質氧化損害5）脂肪酸合成增加，如乙醇脂肪變性部位與藥物引起壞死相似磷脂變性如胺碘酮、對氯苯丁胺等（三）膽汁淤積（cholestasis）概念：膽汁生成量下降或膽汁中某一溶質分泌障礙。生化特征：某些正常情況下在膽汁中濃縮的化合物（尤其是膽鹽和膽紅素）的血清含量升高。原因：膽管系統完整性受損；膽汁形成與分泌障礙藥物：如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨芐西林、巴比妥類、卡馬西平等（四）血管損傷肝靜脈閉塞病變：雙芐基異

6、喹啉類生物堿、達卡巴嗪、口服避孕藥肝紫癜：同化激素（五）肝硬化概念:慢性肝損傷晚期，纖維組織逐漸增多，肝臟微循環變形引起細胞缺氧并重建，最終肝臟結構由纖維組織壁包繞互連成為重建肝細胞結節。有害因素：長期飲酒；含砷的藥物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、異煙肼、雙氯芬酸（慢性活動性肝炎，如不及時停藥，也可導致肝硬化）（六）腫瘤有害因素：亞硝酸鹽、合成抗氧化劑、藥酶誘導劑如苯巴比妥等藥物對肝細胞內細胞器的主要靶點：（1）線粒體（2）質膜：質膜起泡；如對乙酰氨基酚（3）內質網：如對乙酰氨基酚（4）細胞核：如黃曲霉素B、半乳糖胺（5）溶酶體肝損傷的有關機制肝細胞死亡可能的生化機制：（1）脂質過氧化：如乙

7、醇、四氯化碳、可卡因（2）不可逆地與大分子結合：如對乙酰氨基酚、可卡因l對乙酰氨基酚的肝毒性機制（圖5-5）細胞色素P450將其活化為N-乙酰-對苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或與肝蛋白結合，最終導致肝細胞死亡。圖5-5 對乙酰氨基酚生物活化和肝毒性發生（3）鈣內環境平衡失調（4）免疫反應（圖5-6）：如氟烷、二氯芬酸；共同特征：反復接觸毒物（通常是藥物）形成了藥物-蛋白質加合物圖5-6 免疫介導型肝損傷半乳糖胺對肝臟毒性機制已明確，是通過耗竭膜蛋白合成必須的三磷酸尿苷造成細胞死亡。（一）肝毒性綜合征如阿司匹林（瑞夷綜合征）（二）形態評價肝組織切片（三）血液試驗1.血清白蛋白2.凝血酶

8、原時間3.血清膽紅素4.染料廓清試驗5.藥物廓清試驗6.血清肝臟酶測定（表5-2）表表5-2 5-2 肝臟毒性的血清酶指標肝臟毒性的血清酶指標酶丙氨酸氨基轉移酶天冬氨酸氨基轉移酶堿性磷酸激酶-谷氨酰轉肽酶5-核苷酸酶山梨醇脫氫酶英文縮寫ALTASTALPGGLP5 NDSDH意義主要存在于肝臟，升高主要反映肝細胞損傷對肝臟特異性相對小，升高主要反映肝細胞損傷升高主要反映膽汁淤積等損傷升高主要反映膽汁淤積等損傷肝損傷也升高升高主要反映膽汁淤積等損傷對肝臟具有高度特異性，升高主要反映肝細胞損傷一、肝臟損傷的生理學與形態學l肝小葉和肝腺泡二、肝損傷的類型 肝細胞死亡（凋亡）；脂肪肝；膽汁淤積；膽道損害；肝硬化；血管損傷；腫瘤等 肝細胞死亡的生化機制（對乙酰氨基酚的肝毒性機制）三、肝損傷的評價 血清酶指標（ALT/AST/ALP/GGTP）本章小結本章小結