胰島素抵抗和代謝綜合征課件

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1、胰島素的作用機制胰島素的作用機制-細胞胰島素細胞膜葡萄糖介質與/或磷酸化作用細胞內酶、蛋白質、RNA、DNA的合成Kruszynska Y,Olefsky JM.J Invest Med.1996;44:413-428胰島素作用：受體后事件胰島素作用：受體后事件（IRS 下游）下游）胰島素受體胰島素受體基因表達基因表達葡萄糖攝取葡萄糖攝取糖原合成糖原合成糖氧化糖氧化蛋白質合成蛋白質合成DNA合成合成氨基酸攝取氨基酸攝取脂肪酸合成脂肪酸合成離子轉運離子轉運底物磷酸化底物磷酸化胰島素釋放胰島素釋放抗脂解抗脂解抗凋亡抗凋亡IR的病因的病因基因突變（基因突變（10%）胰島素受體胰島素受體GLUT4信號

2、傳導障礙信號傳導障礙常見型（常見型（90%）未定未定少動少動飲食（高脂、高熱）飲食（高脂、高熱）吸煙吸煙肥胖肥胖老齡老齡妊娠妊娠藥物藥物血糖血糖IR遺傳因素遺傳因素環境因素環境因素亞細胞及分子水平的亞細胞及分子水平的IRIR胰島素受體前水平抵抗胰島素受體前水平抵抗胰島素受體水平抵抗胰島素受體水平抵抗胰島素受體后水平抵抗胰島素受體后水平抵抗:占占90%以上以上胰島素胰島素受體前抵抗受體前抵抗胰島素抗體胰島素抗體胰島素胰島素分子結構異常分子結構異常胰島素胰島素降解加速降解加速胰島素胰島素拮抗激素，如糖皮質激素拮抗激素，如糖皮質激素胰島素受體后抵抗胰島素受體后抵抗細胞內信號復合細胞內信號復合體組裝體

3、組裝細胞內組件的效細胞內組件的效能能生物作用生物作用shcGRB-2SOSRas順式、反式作用因子順式、反式作用因子基因表達基因表達PEPCK糖原異生糖原異生肝臟、腎臟肝臟、腎臟GLUT4易位易位葡萄糖攝取葡萄糖攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟骨骼肌、脂肪組織、心臟糖原合成糖原合成IRSPI-3K胰島素作用：受體后抵抗胰島素作用：受體后抵抗（胰島素底物胰島素底物功能功能）胰島素刺激糖原轉運胰島素刺激糖原轉運胰島素胰島素PI3,4,5PPI3,4,5P/IRS 1-4基因突變基因突變Ala513 ProGly819 ArgGly972 AryAry1221 Cys IRSs抵抗抵抗IRS-1 KO(I

4、RS-1-1-)小鼠模型小鼠模型 PI-3k 活性活性 IGT 肌肉、脂肪、肌肉、脂肪、IR IGF-1 抵抗，生長滯頓抵抗，生長滯頓組織器官水平的組織器官水平的IRIR表現表現骨骼肌骨骼肌脂肪脂肪肝臟肝臟血管內皮血管內皮糖利用糖利用脂肪脂肪/生酮生酮糖異生糖異生糖酵解糖酵解NO，內皮素內皮素TNF-aAdiponectinAdiponutrinLeptinAngiotensinogenResistin Plasminogen activator inhibitor(PAI-1)Adipsin(ASP)IL-6脂肪細胞脂肪細胞胰島素敏感性與向心性肥胖胰島素敏感性與向心性肥胖胰島素靈敏度胰島素靈

5、敏度(mol/min/kg lean mass)%中心腹部脂肪中心腹部脂肪S1中計算肥胖部位的變量中計算肥胖部位的變量部位部位R2值值中心腹部中心腹部0.80軀干部軀干部0.60所有非腹部所有非腹部0.44手臂手臂0.30腿腿0.10Carey DG et al.Diabetes,1996;45:633-6384003002001000血糖代謝率血糖代謝率(mg/min/m )2正常正常糖尿病糖尿病血糖控制不良血糖控制不良糖尿病糖尿病血糖控制良好血糖控制良好繼發性胰島素抵抗：糖毒性繼發性胰島素抵抗：糖毒性Garvey TW et al.Diabetes.1985;34:222-234.高胰島素

6、血癥：是因還是果高胰島素血癥：是因還是果?研究領域：營養與代謝調節，脂肪細胞、肝細胞、胰島細胞的離子通量研究領域：營養與代謝調節，脂肪細胞、肝細胞、胰島細胞的離子通量和信號轉導和信號轉導高胰島素血癥：始動環節？高胰島素血癥：始動環節？肥胖和糖尿病肥胖和糖尿病 高胰島素血癥高胰島素血癥 細胞胰島素分泌過多細胞胰島素分泌過多 多種因素多種因素？哪些因素能夠促進高胰島素血癥發生？哪些因素能夠促進高胰島素血癥發生？高胰島素血癥可能是引起肥胖和糖尿病的原因高胰島素血癥可能是引起肥胖和糖尿病的原因p 脂類食物脂類食物 p 食品添加劑食品添加劑 p 礦物質礦物質 p Deeney et al.Unpubli

7、shed 體外胰島培養試驗，培養時間為體外胰島培養試驗，培養時間為18hr3G為基礎葡萄糖濃度培養狀態，為基礎葡萄糖濃度培養狀態，10G為高葡萄糖濃度培養狀態為高葡萄糖濃度培養狀態胰島素胰島素(ng/7 胰島胰島/30 分鐘分鐘)01234Control FFA3G10GBoden G,et al.Diabetes.1995;44:1239-42時間時間(hr)在健康成人(n=12)中，以持續葡萄糖輸注使受試者的血糖維持在8.6 mM 左右，同時輸注脂質，造成體內高FFA 狀態FFA 濃度升高能夠持續刺激高糖環境下的胰島素分泌ISR:胰島素分泌率 46%900%MOGMOG（單油?；视王ィ?/p>

8、單油?；视王ィ┰黾釉囵B胰島基礎胰島素的分泌增加原代培養胰島基礎胰島素的分泌Deeney,et al.unpublished基礎葡萄糖濃度狀態的原代胰島培養試驗基礎葡萄糖濃度狀態的原代胰島培養試驗不只是卡路里！不只是卡路里！胰島素濃度胰島素濃度(fmol/5000 胰島胰島)02550100200400MOG(M)*P0.05 vs MOG 0 MMOG:腸道腸道TG、細胞內、細胞內DG 分解產物，食品添加劑、乳化劑、防腐劑分解產物，食品添加劑、乳化劑、防腐劑人工甜味劑能夠增加大鼠的人工甜味劑能夠增加大鼠的基礎基礎胰島素分泌胰島素分泌Ali Al-saleh Thesis,unpublis

9、hed胰島素濃度胰島素濃度(ng/well)三氯蔗糖三氯蔗糖 阿斯巴甜阿斯巴甜 糖精糖精 對照對照 不同血糖狀態下的原代胰島培養試驗不同血糖狀態下的原代胰島培養試驗 3G：為基礎葡萄糖濃度；：為基礎葡萄糖濃度；9G，15G均為高葡萄糖濃度均為高葡萄糖濃度食品加工常用添加劑食品加工常用添加劑Deeney,et al.unpublished 檸檬酸鐵檸檬酸鐵(INS-1細胞細胞)硫酸亞鐵硫酸亞鐵(INS-1細胞細胞)ng insulin/106 cells/hrng insulin/106 cells/hr 轉鐵蛋白轉鐵蛋白(INS-1細胞細胞)ng insulin/106 cells/hr鐵鐵(

10、M)硫酸亞鐵硫酸亞鐵(胰島細胞胰島細胞)ng insulin/5000 cells/hr鐵鐵(M)q FFAq MOGq 人工甜味劑人工甜味劑q 鐵鐵 葡萄糖葡萄糖作用于作用于細胞細胞 線粒體氧化還原反應線粒體氧化還原反應 ATP ATP/ADP Ca2+胰島素分泌胰島素分泌 FFA作用于作用于細胞細胞 長鏈脂酰長鏈脂酰CoA ROS(如如H2O2)ATP:三磷酸腺苷三磷酸腺苷ADP:二磷酸腺苷二磷酸腺苷ROS:活性氧族活性氧族LC-CoA:長鏈脂酰輔酶長鏈脂酰輔酶A可能機制一：可能機制一：Ca 2+途徑？途徑？MOG 并不能增加并不能增加細胞內細胞內Ca 2+的濃度的濃度Deeney,unp

11、ublishedFura 2 Ratio 提示細胞內提示細胞內Ca2+濃度濃度Ferrante,et al,unpublished注：注：Fluirescence，為高特異性超氧化物指示劑，為高特異性超氧化物指示劑*Insulin(pmol/106 cells)+MOG 100 M注：注：1.ROS 清除劑，通常也稱為抗氧化劑，如清除劑，通常也稱為抗氧化劑，如NAC(N-乙酰乙酰-L半胱氨酸），半胱氨酸），RES（白藜蘆醇）。（白藜蘆醇）。2.2G：基礎葡萄糖濃度培養狀態；：基礎葡萄糖濃度培養狀態；12G：高葡萄糖濃度培養狀態。：高葡萄糖濃度培養狀態。+MOG 100 MDeeney,unpu

12、blished機制三：長鏈酯酰輔酶機制三：長鏈酯酰輔酶A（LC-CoA）途徑）途徑MOG 能夠代謝為能夠代謝為LC-CoA751001251500102030%LC-CoA(以以0分鐘時為分鐘時為100%)時間時間(分分)*P0.05 vs.0分鐘分鐘Deeney et al,unpublishedLC-CoA 進一步增加大鼠進一步增加大鼠細胞細胞(HIT-T15)鈣離子刺激的胰島素釋放鈣離子刺激的胰島素釋放Deeney,JBC.2000;9363-68注：棕櫚酰注：棕櫚酰CoA(palmitoyl CoA)為為16碳的長鏈輔酶碳的長鏈輔酶A（LC-CoA）胰島素釋放胰島素釋放(ng/106

13、cells/well)Triacsin C(M)Deeney et al,unpublished注：注：1.Triacsin C 是是FFA 代謝產生代謝產生LC-CoA 的阻斷劑的阻斷劑2.0G 為不含糖培養狀態，為不含糖培養狀態，10G 為高葡萄糖培養狀態，為高葡萄糖培養狀態，A表示表示 triacsin C 濃度為濃度為0.通過增加細胞內通過增加細胞內Ca 2+濃度濃度 通過增加通過增加LC-CoA 濃度濃度 通過增加通過增加ROS 的產生的產生p二氮嗪治療二氮嗪治療 減少胰島素分泌q胃旁路手術胃旁路手術 可降低胰島素濃度 治愈部分2型糖尿病和IGT 患者q 降脂治療降脂治療 降低MOG

14、、FFA、LC-CoA 濃度，減少胰島素釋放防治高胰島素血癥防治高胰島素血癥可能的治療思路可能的治療思路 高胰島素血癥致高血壓的機制高胰島素血癥致高血壓的機制高胰島素血癥致高血壓的機制高胰島素血癥致高血壓的機制胰島素依賴性胰島素依賴性胰島素依賴性胰島素依賴性血管擴張障礙血管擴張障礙葡萄糖攝取減少葡萄糖攝取減少血管壁張力血管壁張力 血管壁脂質血管壁脂質內皮素內皮素血管平滑血管平滑平滑肌平滑肌腹型腹型 鈉潴留鈉潴留增加增加沉積增加沉積增加增加增加肌增生肌增生 Ca2+I增加增加肥胖肥胖增加增加周圍阻力周圍阻力增加增加血管順應性降低血管順應性降低 血管收縮血管收縮血管內膜血管內膜血管壁血管壁血容量血

15、容量內皮功能異常內皮功能異常增強增強中膜增厚中膜增厚張力增加張力增加增加增加胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素分泌增加胰島素分泌增加高血壓高血壓周圍組織葡萄糖提供減少周圍組織葡萄糖提供減少12128 8171711110 02 24 46 68 810101212141416161818SBPSBPDBPDBPmmHgmmHg2WEEK2WEEK4WEEK4WEEK二甲雙胍治療高血壓的研究n70例隨機分兩組，治療組45例，對照組25例，兩組年齡性別經X2檢驗無顯著差異。兩組BMI、血脂水平及基礎血壓水平、心率經T檢驗無顯著差異。對照組用常規降壓藥物、調脂藥物、阿司匹林和強化生活干預。治療組在上述治療基

16、礎上加用格華止500毫克，每日2次-3次。n療效判定標準：顯效 血壓130/85mmHg；有效 血壓140/90mmHg；無效 140/90mmHg。n治療結束時檢測空腹和餐后2h血糖及胰島素水平。IR判定采用胰島紊敏感性指數(ISI)，ISI=ln1(FPGxFINs)。治療組與對照組降壓療效組別 顯效數()有效數()無效效()總有效數()治療組(45例)35例(7778)6例(1333)4例(889)l l例(911l)對照組(25例)11例(4400)6例(2400)8例(3200)17例(6800)注：兩組比較，P005胰島素抵抗與脂肪肝n脂肪一胰島內分泌軸：以胰島素和瘦素為中介，在脂

17、肪組織和胰島B細胞之間建立的一個雙向反調節環。n當正常脂肪-胰島內分泌軸的反饋機制破壞，不能有效地介導防御反應與缺陷性反應相互關聯的適應性改變、實現脂肪穩態與能量穩態的相互關聯、脂肪毒性與葡萄糖毒性的關聯，導致胰島素抵抗引起的脂肪在肝細胞內積累、線粒體功能異常、氧化障礙及脂質過氧化，造成單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化的序貫性發生。n基本概念：一種與遺傳易感性和胰島素抵抗密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷。n診斷依據：肥胖和/或代謝紊亂患者，影像學發現彌漫性脂肪肝和/或不明原因的肝酶持續異常。n明確診斷：通常需除外過量飲酒和其他明確可導致脂肪肝的損肝因素。n疾病譜：包括單純性脂肪肝

18、（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關肝硬化和肝癌。胰島素抵抗與脂肪肝n脂肪細胞膜上受體對胰島素敏感性下降，導致抗脂解作用減弱，產生大量游離脂肪酸兩個去向：釋放入血，導致血FFA水平升高，肝內脂肪沉積導致脂肪肝。n脂蛋白脂酶是胰島素依賴酶，該酶活性下降，TG分解減慢，導致肝臟脂酶活性增高對HDL分解加強，導致HDL水平下降。nLDL受體活性下降：胰島素對LDL和其受體結合及LDL攝取起調節作用。李萍，PROGESS IN MODERN BIOMEDICINE，2007，VOL.7，NO.12：1908-1910n流行病學研究顯示，NAFLD與肥胖、糖耐量異常(IGT)和糖尿病、血

19、脂異常、高血壓、高胰島素血癥以及高瘦素血癥等因素密切相關。瘦素及瘦素抵抗的作用n瘦素可直接調節脂肪代謝(獨立于它在中樞神 經系統的功能)。n瘦素能削弱胰島素的生物效應。調節胰島素 的分泌和組織對胰島素的反應。n瘦素刺激糖原生成，抑制糖原分解，刺激糖異生及糖的轉運和更新，與胰島素營養因子作用相似。n它還激活細胞內胰島素信號發送途徑，但也抑制胰島素刺激的其他信號蛋白的磷酸化。n瘦素與其他細胞因子相互作用，影響炎癥反應，使肝脂肪n貯積發展為脂肪性肝炎。2 2型糖尿病與代謝綜合征型糖尿病與代謝綜合征代謝綜合征是心血管疾病的重要危險因素代謝綜合征是心血管疾病的重要危險因素代謝綜合征的組份中包括代謝綜合征

20、的組份中包括IGT和或和或IFG以及糖尿以及糖尿病本身病本身2 2型糖尿病已經被認為是冠心病的等危癥型糖尿病已經被認為是冠心病的等危癥代謝綜合征確切的診斷標準（目前有的僅僅是代謝綜合征確切的診斷標準（目前有的僅僅是不同組織發布的工作定義）和具體病理生理學機不同組織發布的工作定義）和具體病理生理學機制目前還不明確，需要進一步研究制目前還不明確，需要進一步研究2型糖尿病型糖尿病n是胰島素抵抗綜合征的（重要）內容之一是胰島素抵抗綜合征的（重要）內容之一?!n胰島素抵抗綜合征的晚期胰島素抵抗綜合征的晚期!n囊括胰島素抵抗的幾乎全部內容囊括胰島素抵抗的幾乎全部內容!n2型糖尿病兩個階段發病模式型糖尿病兩

21、個階段發病模式(Pima Indian)Insulin resistant 75%Insulin resistant 64%Insulin sensitive 25%Insulin sensitive 36%2型糖尿病治療胰島素增敏劑的使用應貫穿于胰島素抵抗(包括2型糖尿病)治療全程代謝綜合征的診斷來自WHO和NCEP ATPIII的標準中華醫學會糖尿病學分會代謝綜合征研究協作組.中華糖尿病雜志.2004,12(3):156-161根據 IDF2005定義，診斷代謝綜合征必須具有：中心性肥胖（用腰圍尺寸衡量，具體標準具有人種差異）加上以下4項指標中的任何2項:TG升高:150 mg/dl(1.

22、7 mmol/L),或已開始藥物治療 HDL-C降低:男性 40 mg/dl(1.03 mmol/L)，女性 5.6 mmol/L或 100 mg/dl,應進行 OGTT檢查，但不是診斷代謝綜合征的必須指標。GGGGACTTTCCCTGAGTCACTGGGAp65p50FosJunSTAT1 STAT3NF-k kB-RETREISGF-REPPARAnti-inflammatory propertiesTrans-repressionAGGTCA(N)1,2 AGGTCATarget gene PPREPPARPPARRXRRXRLipid homeostasisGlucose homeod

23、tasisTrans-activationPPARs agonistsRSG對照對照DDP4 Inhibitors潛在的術后副作用 惡心嘔吐 縫合區破裂 縫合部泄漏 長期性營養不良 不適用于青少年 潛在的術后副作用 惡心嘔吐 束帶滑脫 腸梗阻 殘胃炎 口臭放屁 在肥胖威脅生命安全的情況 下，可用于青少年 美國胃旁路手術的實施標準：BMI大于等于40、或者 BMI 大于等于 35 同時患有一個或多個與肥胖相關的疾?。ɡ缣悄虿?、心臟病等）；我國一般采用BMI大于等于30患者。NAFLDIGT/DM高高INS血癥血癥冠心病冠心病痛痛風風膽膽石石癥癥高凝狀態高凝狀態血血脂脂紊紊亂亂高血壓高血壓共同土壤(Common soil)肥胖及肥胖及IR是是 代謝綜合征的代謝綜合征的 基礎障礙基礎障礙胰島素抵抗胰島素抵抗-是多種代謝和心血管疾病的主要病因是多種代謝和心血管疾病的主要病因