藥物合成教學資料重排反應

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1、第五章Rearrangement ReactionAWBABWA:A:重排起點原子重排起點原子,B:,B:重排終點原子重排終點原子,W:,W:重排基團重排基團在同一分子內，一個基團從一個原子在同一分子內，一個基團從一個原子遷移至另一個原子而形成一個新分子遷移至另一個原子而形成一個新分子的反應稱為重排反應的反應稱為重排反應離子型機理離子型機理 親核重排親核重排 親電重排親電重排自由基重排自由基重排-鍵遷移重排鍵遷移重排 周環機理重排周環機理重排按反應歷程分類根據起點原子與終點原子的相對位置分類根據起點原子與終點原子的相對位置分類1,2-遷移1,3-遷移1,4-遷移1,5-遷移3,3-遷移-遷移，

2、實例少從碳原子到碳原子的重排從碳原子到碳原子的重排從碳原子到雜原子的重排從碳原子到雜原子的重排從雜原子到碳原子的重排從雜原子到碳原子的重排-鍵遷移重排鍵遷移重排按起點原子和終點原子的種類分類 重排反應機理復雜多樣，規律性不強，重排反應機理復雜多樣，規律性不強，在此就不羅列講解了，后續課程會結合在此就不羅列講解了，后續課程會結合具體的重排反應進行講解，此部分內容具體的重排反應進行講解，此部分內容僅供參考僅供參考第一節第一節 重排反應機理重排反應機理一、一、Wagner-MeerweinWagner-Meerwein重排重排第二節第二節 從碳原子到碳原子的重排從碳原子到碳原子的重排(如果R4=H)

3、(如果R2 含一個-氫)R=烷基、芳基或氫1.反應通式(如果R4=H)(如果R2 含一個-氫)R=烷基、芳基或氫1.反應通式L2 2、反應機理、反應機理3.3.影響因素影響因素(1)(1)碳正離子的穩定性碳正離子的穩定性正常反應的中間體碳正離子已是最穩定了，不重排由仲碳正離子重排成叔碳正離子，更穩定由仲碳正離子重排成芐位碳正離子，更穩定重排生成更穩定的碳正離子是Wagner-Meerwein重排的驅動力由鹵代烴獲取碳正離子(2)(2)碳正離子的形成碳正離子的形成鹵代烴溶于強的極性溶劑，或加入Lewis酸，如銀離子奪取鹵素，形成碳正離子 醇與酸作用形成碳正離子醇與酸作用形成碳正離子烯烴經質子加成

4、后形成碳正離子烯烴經質子加成后形成碳正離子胺與亞硝酸作用形成碳正離子胺與亞硝酸作用形成碳正離子4.4.應用特點應用特點(1)(1)鹵代烴鹵代烴Wagner-MeerweinWagner-Meerwein重排重排(2)醇類化合物醇類化合物Wagner-Meerwein重排重排(3)烯烴化合物烯烴化合物Wagner-Meerwein重排重排(4)胺化合物胺化合物Wagner-Meerwein重排重排連二醇類化合物用酸處理時重排生成醛或連二醇類化合物用酸處理時重排生成醛或酮的反應，稱為酮的反應，稱為PinacolPinacol重排反應。重排反應。二、二、PinacolPinacol重排重排1.反應通

5、式R=烷基、芳基或氫2.2.反應機理反應機理重排的方向重排的方向哪個碳上的羥基更容易離去成為正碳離子？羥基離去后形成的碳正離子越穩羥基離去后形成的碳正離子越穩定越有利于重排定越有利于重排3.3.影響因素影響因素(1)(1)碳正離子的穩定性碳正離子的穩定性(2)立體化學因素的影響遷移基與離去基互成反應式才能遷移(3)反應條件的影響(4)(4)遷移基團的遷移能力遷移基團的遷移能力芳基芳基 氫氫 乙烯基乙烯基 叔丁基叔丁基 環丙基環丙基 仲烷基仲烷基 伯烷基伯烷基使正電荷穩定（好的供電性）使正電荷穩定（好的供電性）的取代基遷移傾向大的取代基遷移傾向大(94%)(6%)4.4.應用特點應用特點(1)P

6、inacol重排制備Pinacolone(2)Semipinacol重排制備酮類化合物重排制備酮類化合物X=Cl、Br、I、SR、OTs、OMs-氨基醇類氨基醇類-鹵代醇類鹵代醇類制備環狀酮制備環狀酮三、二苯基乙二酮三、二苯基乙二酮 二苯乙醇酸型重排二苯乙醇酸型重排 二苯基乙二酮二苯基乙二酮(苯偶酰苯偶酰)類化合物用堿處理，生類化合物用堿處理，生成二苯基成二苯基-羥基酸羥基酸(二苯乙醇酸二苯乙醇酸)的反應稱為苯偶的反應稱為苯偶酰酰-二苯乙醇酸型重排反應。二苯乙醇酸型重排反應。1.1.反應通式反應通式2.2.反應機理反應機理4.4.應用特點應用特點(1)(1)制備二芳基乙醇酸制備二芳基乙醇酸(2

7、)(2)制備環狀酮制備環狀酮縮小一個碳1.1.反應通式反應通式四、四、FavorskiiFavorskii重排重排-鹵代酮在親核堿鹵代酮在親核堿(NaOH,RONa(NaOH,RONa等等)存在的條存在的條件下，發生重排得到羧酸鹽、酯或酰胺的反件下，發生重排得到羧酸鹽、酯或酰胺的反應稱為應稱為FavorskiFavorski重排重排2.2.反應機理反應機理重排產物的羧羰基保留在哪個重排產物的羧羰基保留在哪個碳上？碳上？PK穩定性3.3.影響因素影響因素(1)(1)反應物反應物-鹵代酮的影響鹵代酮的影響中間體環丙酮開環后形成的負碳離中間體環丙酮開環后形成的負碳離子穩定性較高的，導向重排產物子穩定

8、性較高的，導向重排產物共軛結構有利于碳負離子的穩定取代基少的碳負離子較穩定重排產物重排產物堿NaOH,KOHNaOR,KORNaNH2,KNH2HNR2(2)催化劑的影響4.應用特點(1)由-鹵代酮制備羧酸衍生物(2)由,-二鹵代酮制備,-不飽和羧酸衍生物(3)由-鹵代環酮制備少一個碳原子的環狀羧酸衍生物五、五、WolffWolff重排和重排和Arndt-EistertArndt-Eistert合成合成在光、熱或金屬化合物催化下，在光、熱或金屬化合物催化下，-重氮酮重氮酮重排生成烯酮的反應稱為重排生成烯酮的反應稱為WolffWolff重排。重排。Wolff重排重排1.反應通式Arndt-Eis

9、tert合成合成2.反應機理3.影響因素4.應用特點(1)由羧酸制備多一個碳原子的酸或其衍生物(2)由-重氮酮制備縮環產物第三節第三節 從碳原子到雜原子的重排從碳原子到雜原子的重排一、一、Beckmann重排重排肟類化合物在酸性催化劑作用下，烴基向氮原子遷移，生成取代酰胺的反應，稱為Beckmann重排1.反應通式2.反應機理(1)催化劑的影響3.影響因素質子酸(H+)，使肟生成羊離子（羊鹽），以促進羥基消除常用的質子酸：H2SO4,HCl,H3PO4，多聚磷酸非質子酸，將肟羥基轉化為易于脫離的基團(離去性強的基團)常用非質子酸：POCl3,PCl5,SOCl2,MeSO2Cl,PhSO2Cl

10、(2)溶劑的影響(3)酮肟結構的影響4.應用特點(1)脂環酮肟生成擴環內酰胺(2)立體專一性Beckmann重排中，與離去羥基處于反位的基團發生遷移，具立體專一性(3)制備苯并噁唑或苯并咪唑衍生物二、二、HofmannHofmann重排重排未取代的酰胺與次溴酸鈉未取代的酰胺與次溴酸鈉(或溴與氫氧化鈉或溴與氫氧化鈉)作用，得到少一個碳原子的伯胺的反應稱作用，得到少一個碳原子的伯胺的反應稱為為Hofmann重排重排1.1.反應通式反應通式2.2.反應機理反應機理3.3.影響因素影響因素(1)(1)反應條件的影響反應條件的影響如果R為脂肪取代基，碳原子數小于8所用的堿用醇鈉代替氫氧化鈉，重排后的異氰

11、酸酯與醇作用得到氨基甲酸酯Pb(OAc)4（LTA)，高價碘試劑（苯基二乙?；猓┑纫部纱偈笻ofmann重排的發生。(2)(2)反應物酰胺結構的影響反應物酰胺結構的影響4.4.應用特點應用特點(1)由酰胺制備少一個碳原子的伯胺(2)由酰胺制備少一個碳原子的氨基甲酸酯三、三、Curtius重排重排?；B氮化合物加熱分解為異氰酸酯的反?；B氮化合物加熱分解為異氰酸酯的反應稱為應稱為Curtius重排重排1.1.反應通式反應通式2.2.反應機理反應機理3.3.影響因素：反應物?；B氮化合物的制備影響因素：反應物?；B氮化合物的制備(1)(1)酰鹵與疊氮化鈉反應酰鹵與疊氮化鈉反應(2)(2)混合酸酐

12、與疊氮化鈉反應混合酸酐與疊氮化鈉反應(3)(3)?；屡c亞硝酸反應?；屡c亞硝酸反應(4)(4)羧酸與二苯基磷酰疊氮羧酸與二苯基磷酰疊氮(DPPA)(DPPA)反應反應4.4.應用特點應用特點(1)(1)制備伯胺制備伯胺(2)(2)制備氨基甲酸酯制備氨基甲酸酯四、四、Schmidt反應反應(1)(1)反應通式反應通式2.2.反應機理反應機理(1)(1)羧酸與疊氮酸的反應機理羧酸與疊氮酸的反應機理4.4.應用特點應用特點(1)(1)由羧酸制備伯胺由羧酸制備伯胺(2)(2)由酮制備酰胺由酮制備酰胺Hofmann降解降解RCONH2Br2OHRNH2+4RCON3R N C OHRNH2N2H+RN

13、H2HN3RCOOH操作簡便操作簡便收率較高收率較高Schimidt反應反應Curtius重排酮類與過氧酸酮類與過氧酸反應，重排轉化為酯，反應，重排轉化為酯，稱為稱為Baeyer-Villiger反應反應五、五、Baeyer-Villiger氧化氧化/重排重排1.1.反應通式反應通式2.2.反應機理反應機理3.3.影響因素影響因素(1)(1)過氧酸過氧酸過氧乙酸三氟過氧乙酸過氧苯甲酸間氯過氧苯甲酸后發現廉價、方便的H2O2/HOAc(2)(2)酮的結構酮的結構烴基遷移能力順序：叔烷基 環己基、仲烷基，芐基、苯基 伯烷基 甲基芳環上有給電子基時，遷移能力增強；有吸電子基時，遷移能力降低4.4.應

14、用特點應用特點(1)(1)酮轉化為酯酮轉化為酯(2)醛轉化為酸或甲酸酯第四節第四節 從雜原子到碳原子的重排從雜原子到碳原子的重排一、一、Stevens重排重排季銨鹽分子中連于氮原子的碳原子上具有吸季銨鹽分子中連于氮原子的碳原子上具有吸電子的基團取代時，在強堿性條件下，可重電子的基團取代時，在強堿性條件下，可重排生成叔胺的反應稱為排生成叔胺的反應稱為Stevens重排反應。重排反應。1.1.反應通式反應通式 2.2.反應機理反應機理3.3.影響因素影響因素(1)堿的強弱氮原子的-碳上連有吸電子、芳基等可以穩定碳負離子的取代基時，可用較弱的堿；-碳上連有給電子取代基時，要用較強的堿3.3.影響因素

15、影響因素(1)季銨鹽的結構季銨的四個取代基中，哪一個取代上的-碳形成碳負離子（即終點原子）？碳負離子穩定性大的碳負離子穩定性大的-碳優先碳優先季銨鹽的四個取代基，哪一個遷移呢？基團形成的碳正離子越穩定，遷移能力越強4.4.應用特點應用特點(1)(1)由季銨鹽制備叔胺由季銨鹽制備叔胺二、Sommelet-Hauser重排（不講）三、三、Wittig醚重排醚重排醚類化合物和烷基鋰或氨基鈉作用重排生醚類化合物和烷基鋰或氨基鈉作用重排生成醇的反應，稱為成醇的反應，稱為Wittig醚重排反應醚重排反應1.反應通式2.2.反應機理反應機理第五節第五節 -鍵遷移重排鍵遷移重排協同反應中，一個原子或基團從起點

16、協同反應中，一個原子或基團從起點原子上的原子上的-鍵越過共軛的鍵越過共軛的 電子系統，電子系統，遷移到分子內的一個新位置上，形成遷移到分子內的一個新位置上，形成新的新的 鍵稱為鍵稱為-遷移重排遷移重排C1MC CmC CCMm2m+1一、一、Claisen重排重排烯丙基芳基醚加熱重排成鄰烯烯丙基芳基醚加熱重排成鄰烯丙基酚類的反應稱丙基酚類的反應稱Claisen重排重排1.1.反應通式反應通式2.2.反應機理反應機理4.4.應用特點應用特點(1)(1)在芳環上引入烯丙基在芳環上引入烯丙基(2)(2)脂肪族脂肪族ClaisenClaisen重排重排二、二、Cope重排重排1,5-二烯類化合物受熱時發生二烯類化合物受熱時發生3,3 鍵遷移重排，得到另一雙烯丙鍵遷移重排，得到另一雙烯丙基衍生物的反應稱基衍生物的反應稱Cope重排重排1.1.反應通式反應通式2.2.反應機理反應機理3.3.影響因素影響因素可逆反應，反應最終可能得到兩種1,5二烯的混合物，二者的比例由熱力學穩定性控制，熱力學穩定性大的占優氧-Cope重排4.4.應用特點應用特點(1)(1)制備不飽和醛或酮制備不飽和醛或酮(2)(2)制備七元和八元環的二烯化合物制備七元和八元環的二烯化合物