9.抗真菌藥物特性及其應用ppt課件

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1、抗菌藥物臨床應用管理培訓講義2011-7-13抗真菌藥物特性及其應用主要內容 抗真菌藥物簡介 抗真菌治療策略 抗真菌治療藥物篩選原則系統性抗真菌藥物分類多烯類兩性霉素及其脂質基制劑、制霉菌素、灰黃霉素等吡咯類克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺類萘替芬、特比萘芬、布特萘芬棘白菌素類（-1,3-葡聚糖合成酶抑制劑）卡泊芬凈（Caspofungin）、米卡芬凈（micafungin）、安尼芬凈(anidulafungin)羊毛甾醇乙酰-Co-AK+兩性霉素B麥角固醇核酸合成抗真菌藥物作用位點5-氟胞嘧啶角鯊烯三唑類(1,3)-D-葡聚糖合成棘白菌素

2、類兩性霉素B（1）作用機制：通過與真菌細胞膜上的麥角固醇結合，形成細胞膜通道，導致細胞內重要物質滲漏，真菌死亡。體外抗菌活性：廣譜抗菌活性，對念珠菌、隱球菌、多數曲霉、雙相真菌等均有較強的抑制作用。對于部分接合菌和鐮刀菌也有一定效果。對皮膚癬菌效果不明。兩性霉素B（2）藥代動力學：半衰期長(24h)，可每日單次給藥，蛋白結合率90%，血藥濃度相對較低，不進入腦脊液。不良反應：毒副作用顯著：即刻反應（發熱、靜脈炎）及肝、腎、血液、心臟毒性及低鉀等。嚴重肝病患者禁用。臨床應用：敏感真菌的深部感染：如侵襲性曲霉病、念珠菌血癥、隱球菌腦膜炎、毛霉病等。耐藥趨勢：土曲霉、賽多孢霉天然耐藥。兩性霉素B脂質

3、基制劑 為減少AmB的毒副作用，發展了三種以脂質為運載工具的AmB 抗菌譜與抗菌作用與常規制劑相同，劑量需達3-5倍 多分布于網狀內皮系統，減少了在腎組織中的分布，降低腎毒性 在一定程度上減輕發熱等急性反應，但個別制劑耐受性差與磷脂復合構成帶狀結構顆粒大小:1.6-11 mAmphotec ABCD兩性霉素B脂質體復合物 兩性霉素B膠狀分散劑Ambisome L-AMB兩性霉素B脂質體與膽固醇硫酸酯結合形成小脂質片狀物，盤狀顆粒顆粒大小:0.12-0.14m包裹在含磷脂的脂質微粒中，單層的脂質體顆粒大小:0.08 mAbelcet,ABLC兩性霉素B的三種脂質基制劑兩性B含量每日劑量兩性霉素B

4、去氧膽酸鹽 AmBFungizone270.5-1mg/kg兩性霉素B含脂復合體 ABLCAbelcet335mg/kg(用5糖水)兩性霉素B硫酸膽甾醇酯 ABCDAmphotec503-6mg/kg兩性霉素B脂質體 L-AmBAmBisome101mg/kg開始4mg/kg(3-5)(總1-2g)兩性霉素B及三種脂質基制劑比較氟胞嘧啶 作用機制：干擾真菌DNA合成，抑制真菌生長 體外抗菌活性：對隱球菌屬、念珠菌屬（包括光滑念珠菌）有效，對暗色真菌、曲菌等有一定作用。藥代動力學：口服吸收迅速完全，蛋白結合率低，可進入腦脊液，炎癥時達血濃度的5090 不良反應：胃腸道反應、皮疹、肝毒性、血液系統

5、、神經系統損害等。嚴重腎功能不全者禁用。臨床應用：主要與兩性霉素B 聯合使用發揮協同作用。耐藥趨勢：單用本品易引起耐藥性吡咯類藥物咪唑類：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后三者口服吸收差，目前均作為局部用藥三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑氟康唑（1）體外抗菌活性：對新生隱球菌、多數念珠菌和皮膚癬菌、馬拉色菌有效。對皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌和巴西副球孢子菌有抗菌作用。對克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏感。藥代動力學：口服及靜脈給藥生物利用度相近（90%），食物不影響吸收。分布迅速而廣泛，能透過血腦屏障。蛋白結合率約12%，排除半衰期一般為30小時，90%以上經腎臟排出。氟康唑-（2）不

6、良反應：最常見胃腸道反應，頭痛以及一過性血清轉氨酶升高、皮疹等。唑類藥物過敏史者禁用。妊娠期、哺乳期慎用。臨床應用：念珠菌感染治療及高危人群的預防；腦膜以外的隱球菌病的治療及隱球菌腦膜炎的維持治療；還可用于雙相真菌、皮膚癬菌等感染的治療。耐藥趨勢：克柔念珠菌和光滑念珠菌天然不敏感，臨床有白念珠菌獲得性耐藥的報道。伊曲康唑（1）體外抗菌活性：抗菌譜廣，對于念珠菌、隱球菌、馬拉色菌等酵母菌有效，對曲霉、皮膚癬菌等絲狀菌也有效。對雙相真菌、暗色真菌等也有抑制作用。藥代動力學：口服膠囊吸收差(約37)，口服混懸液生物利用度55，蛋白結合率99.8%，T1/2 15-20h，多次給藥后可達3040h。主

7、要在肝內代謝，尿中排出99%，T1/2 10-16h,分 布 容 積 0.25-0.27L/kg。大部分藥在肝臟代謝，尿排出99%肺濃度/血漿濃度11無數據231(動物)無數據腦組織濃度/血漿濃度23無數據無數據0.06(動物)無數據腦脊液濃度/血漿濃度0.50.50.9極少極少極少以原形從腎臟排泄2%80%1%50%曲霉引起Kume et al.Jpn J Med Mycol.2006;47:15念珠菌院內血源感染第四位死亡率第一位院內血流感染前4位病原體Wisplinghoff H et al.Clin Infect Dis.2003;36:1103-1110尸檢結果*236.8%住院時檢

8、測173%12.3%侵襲性真菌感染歸因死亡率31%IFD患者生前未得到確切診斷另一項尸檢結果發現*1999-2003年,對三級腫瘤監護中心血液腫瘤患者的尸檢結果顯示Pagano et al.Hematologica.2006;91:1068-1075Chamilos et al.Hematologica.2006;91:986-989IFD發生率診斷率侵襲性真菌感染發病率/檢出率12*小時后平均死亡率為33.1%一項對念珠菌血流感染患者的回顧性研究如何降低IFD死亡率？P=0.169早期治療可明顯降低死亡率11.1*自首次陽性血培養的血標本采集后開始計時一項自2001年至2004年對157例念

9、珠菌血流感染患者進行的回顧性、隊列研究，比較分析開始抗真菌治療時間與患者死亡率的關系。Morrell M et al.Antimicrob Agents Chemother.2005;49:3640-364530病原學證據早期診斷是關鍵高?；颊?預防用藥擬診 經驗性治療臨床診斷 搶先治療確診 靶向治療臨床/影像學表現病原學證據(培養及非培養)無菌部位培養陽性組織病理學陽性早期診斷和治療已成為當今醫學領域共同關注的重大問題!IFD診斷及治療策略Ben,et al.Clin Infect Dis.2008;46:181321抗真菌治療策略 預防 對高危病人做抗真菌藥物預防 經驗性治療 對未知原因持

10、續發熱的粒缺病人 對廣譜抗生素無效病人 搶先治療 對懷疑早期的IFD進行有效的治療，需要有實驗室證據，影像學證據，或者兩者都有。確診治療 對診斷證據要求非常高 病例較少過度治療的風險多途徑提高真菌病診斷水平確診擬診疑診確診擬診疑診提高診斷方式積累臨床經驗 抗真菌藥物簡介 抗真菌治療策略 抗真菌治療藥物篩選原則蕈類酵母菌真 菌 霉菌原生動物真核微生物 顯微藻類各種真菌真菌的特性 是一種具有真正的細胞核和細胞器的真核生物。不含葉綠素，以吸收為營養方式，具無性和有性繁殖方式。菌體基本結構為絲狀的菌絲體和/或孢子，其細胞壁含有幾丁質（甲殼質）和葡聚糖。種類繁多，估計自然界中有150萬種以上，但已被人類

11、發現和描述過的的真菌只有10萬種左右。其中對人類具有致病性的僅300余種。真菌感染的分類根據真菌侵犯人體的部位分為四類：淺表真菌病 皮膚真菌病 皮下組織真菌病 系統性真菌病淺部真菌病深部真菌病臨床常見的條件性真菌感染 念珠菌病:曲霉菌病:最常見，血源感染的第4位。常見于干細胞移植、實體器官移植、大劑量化療患者。隱球菌病:艾滋病人患病率為10-20%。接合菌?。共。?多見于重癥糖尿病、燒傷病及器官移植病人。臨床有增多趨勢的條件性真菌感染 非白念念珠菌感染 毛孢子菌感染 地霉感染 鐮刀菌感染 枝頂孢霉感染 賽多孢霉感染 暗色真菌感染 馬爾尼菲青霉感染抗真菌治療藥物篩選原則 根據藥物特性、抗菌譜

12、、病原菌和本地區流行趨勢，病原學診斷依據重要;根據詢證醫學原則，盡可能遵循指南;兼顧藥物經濟學因素；調整藥物時應以臨床癥狀改善、真菌學清除為主要依據，體外藥敏結果只起參考作用。2009 IDSA指南確診念珠菌病的治療推薦：念珠菌血癥念珠菌病類型首選用藥替代用藥備注念珠菌血癥非中性粒細胞減少患者氟康唑(A-I)負荷劑量 800 mg(12 mg/kg)，隨后每日400 mg(6mg/kg)棘白菌素類如卡泊芬凈(A-I)負荷劑量70 mg，隨后50 mg/d脂質體劑型兩性酶素B(LFAmB)35 mg/kg/d兩性酶素B脫氧膽酸(AmB-d)0.51.0 mg/kg/d伏立康唑400 mg(6 m

13、g/kg)，2次/d，共兩劑；隨后200mg(3mg/kg)，2次/d(A-I)對于近期有過唑類暴露史的中重度患者選擇棘白菌素類;初始選擇棘白菌素類治療后可轉換為氟康唑;盡可能把掉所有導管.念珠菌血癥治療療程,等首次血培養陰性,和臨床癥狀消失后再用14天所有病人推薦眼部檢查念珠菌血癥中性粒細胞減少患者棘白菌素類如卡泊芬凈：負荷劑量70 mg，隨后50 mg/d(A-II)脂質體劑型兩性霉素B(LFAmB)：35mg/kg/d(A-II)氟康唑(B-III)負荷劑量800 mg(12mg/kg)隨后400 mg(6 mg/kg/d)伏立康唑(B-III)400mg(6 mg/kg)，2次/d，共

14、2劑大部分患者優先考慮棘白菌素類或LFAmB;氟康唑用于病情不嚴重或者近期沒有唑類暴露史的患者;伏立康唑推薦在需要額外覆蓋曲霉時;建議拔掉導管但有爭議.隨后200 mg(3mg/kg)，2次/dClinical Infectious Diseases 2009;48:0000002009 IDSA指南可疑念珠菌病的治療推薦：經驗性治療指南經驗性抗真菌治療推薦替代用藥首選用藥念珠菌病管理指南可疑念珠菌病的經驗性抗真菌治療 非中性粒細胞減少患者 中性粒細胞減少患者氟康唑：負荷劑量800mg(12 mg/kg),隨后每日400mg(6mg/kg)(B-III)棘白菌素類如卡泊芬凈：負荷劑量70mg，

15、隨后50 mg/d(B-III)LFAmB：35 mg/kg/d(A-I)卡泊芬凈：負荷劑量70 mg，隨后50mg/d(A-I)伏立康唑：6mg/kg，靜脈2次/d，共兩劑；隨后3mg/kg，2次/d(B-I)如果患者對其他抗真菌藥不耐受或無法獲得其他抗真菌藥，下列是替代選擇：AmB-d(0.51.0 mg/kg/d)或 LFAmB(35mg/kg/d)(B-III)氟康唑：負荷劑量800mg(12mg/kg),隨后每日400mg(6mg/kg)(B-I)伊曲康唑：每日200mg(3mg/kg)，2次/dAmB-d：有效的替代選擇，但是毒性危險高于 LFAmB(A-I)*對于接受三唑類預防治

16、療的患者不應使用三唑類進行經驗治療(B-II)Clinical Infectious Diseases 2009;48:000000感染類型治療首選備選侵襲性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIV q12h,隨后4mg/kg IV q12h；口服劑量為200mg q12h 一次）L-AMB(3-5 mg/kg/dIV),ABLC(5 mg/kg/d IV),卡泊芬凈（第一天 70mg IV,隨后50 mg/d IV),米卡芬凈（100150 mg/d IV；尚未確定標準劑量c),泊沙康唑（初始劑量200mg QID,病情穩定后改為400mg BID po.d)伊曲康唑（劑量根據不同的劑型來確

17、定)ea 大部分類型曲霉病的最佳療程尚未確定。治療肺部曲霉感染時，治療至所有的臨床和影像學表現消失或穩定。b 備選（補救）治療用于首選治療無效或不能耐受的患者c 已評價了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補救治療的療效，但這一適應癥尚需進一步研究，而且劑量尚未確定。d 泊沙康唑已得到歐盟批準可用于侵襲性曲霉病的補救治療，但對其是否可作為曲霉病的首選治療尚未進行評價。e 伊曲康唑治療侵襲性肺曲霉病的劑量決定于其劑型。片劑劑量為600mg/dX3天，隨后400mg/d。雖然有一些病例報道中應用了伊曲康唑口服液，但其實口服液尚未被批準用于侵襲性曲霉病。IDSA2009侵襲性肺曲霉病治療指南在高度懷疑侵襲性曲霉

18、病的患者中,應在診斷評價的同時及早進行抗真菌治療(A-I).推薦靜脈或口服伏立康唑作為大部分侵襲性肺曲霉病患者的首選初始治療(A-I).補救治療的藥物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬凈(B-II)或米卡芬凈(B-II).需在明確診斷的情況下進行補救治療.然而在伏立康唑初始治療失敗的侵襲性肺曲霉病患者中不推薦使用伊曲康唑作為補救治療.由于缺乏嚴格的前瞻性對照試驗,不推薦常規進行初始聯合治療(B-II).對于侵襲性肺肺曲霉病治療成功至關重要的一點是逆轉免疫缺陷狀態(如減少皮質激素的劑量)或從粒缺中恢復.IDSA2009侵襲性肺曲霉病治療指南侵襲性肺曲霉

19、病的最短療程為6-12周;在免疫缺陷患者,應在免疫缺陷時期持續治療直至病灶消散在病情穩定的患者中,口服伏立康唑可使長期維持治療在已治療成功的侵襲性曲霉病患者中,若預期將發生免疫抑制,重新應用抗真菌治療能預防感染復發(A-III).侵襲性肺曲霉病治療指南-療程抗真菌藥物安全性概覽Clinical Infectious Diseases 2006;43:S28-39.注：加號表示毒性程度：-,無毒性,+，輕度；+中度；+，重度；NR為無研究數據；a包括低鉀血癥和低鎂血癥+-+NR米卡芬凈+-+卡泊芬凈+-NR-+-NR-+-NR-NR+肝毒性腎毒性血液毒性輸液反應電解質紊亂a兩性霉素B脂質體兩性霉素B抗真菌藥物氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑毒性類型體溫C粒細胞(log101x106/L)如何進行抗真菌治療?36103740393841天月-7071421126912-14628810周移植治0.1療策略疾病疑似程度預防低(0-4%)高危宿主因素經驗性治療可能(5-15%)持續發熱粘膜炎搶先治療很可能(15-35%)臨床表現真菌學證據1靶向治療確診組織學證據