第二十四講抗心絞痛藥（續）

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1、藥理學 第二十四講 抗心絞痛藥（續）抗心絞痛藥（二）受體阻斷藥普萘洛爾(propranolol)美托洛爾(metoprolol)阿替洛爾（atenolol）拉貝洛爾（labetalol）抗心絞痛藥【藥理作用與機制】1降低心肌的耗氧量 2改善心肌代謝 3增加缺血區血液供應 4促進氧合血紅蛋白解離，增加組織供氧 抗心絞痛藥 硝酸酯類與受體阻斷藥合用治療心絞痛的效應作用 硝酸酯類 受體阻斷藥 硝酸酯類+受體阻斷藥動脈壓 心率 （反射性）心肌收縮力 （反射性）抑制或不變射血時間 縮短 延長 不變舒張期灌流時間 縮短 延長 延長左室舒張末壓 不變或降低心臟容積 不變或縮小抗心絞痛藥【臨床應用】穩定型心絞

2、痛：主要用于對硝酸酯類不敏感或療效差的穩定型心絞痛患者，療效肯定。減少心絞痛發作的次數和程度，提高運動耐量，改善生活質量。不穩定型心絞痛：其發病機制是冠脈器質性狹窄和痙攣，應用受體阻斷藥可減少心肌耗氧量，改善冠脈血流量，增加缺血心肌供血，在無禁忌證時效果較好。聯合用藥可提高療效；變異型心絞痛：因本類藥物阻斷受體后，使受體作用占優勢，易致冠脈痙攣，從而加重心肌缺血癥狀，不宜應用?？剐慕g痛藥【不良反應與注意事項】1.心臟功能抑制 心率減慢，竇房結功能不全者可致心動過緩，房室傳導阻滯，心功能不全者可加重心臟抑制，低血壓者可使其癥狀加重。心動過緩，低血壓，嚴重心功能不全者禁用。2.誘發和加重哮喘 特別

3、是非選擇性的受體阻斷藥更為嚴重，哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者禁用。3.反跳現象 使心動過速、心絞痛加重，甚至出現室性心律失常、心肌梗死或猝死。故長期應用受體阻斷藥，應逐漸減量停藥?？剐慕g痛藥【藥物相互作用】1.與維拉帕米合用，可加重對心臟的抑制作用及降壓作用。2.與地高辛合用，可使心率明顯減慢，而致心動過緩。3.吲哚美辛和水楊酸可減弱受體阻斷藥的降壓作用。4.西咪替丁使受體阻斷藥在肝內代謝減少，半衰期延長?？剐慕g痛藥（三）鈣通道阻滯藥 可用于治療心絞痛的鈣通道阻滯藥主要有維拉帕米(verapamil)硝苯地平(nifedipine)地爾硫卓(diltiazem)普尼拉明(prenylamine)

4、哌克昔林(perhexiline)抗心絞痛藥鈣拮抗藥較之受體阻斷藥的優點在于可松弛支氣管平滑肌，對伴有哮喘的心絞痛有效?？墒鎻埞诿}，特別對痙攣的冠脈，有強大的舒張作用，能增加心肌供血。抑制心肌作用弱，硝苯地平類藥物由于舒張外周血管，降低射血阻抗及血壓下降反射性加強心收縮力，可增強心臟泵血功能。舒張外周血管，適用于外周血管痙攣性疾病?？剐慕g痛藥作用機制阻滯鈣內流，減少細胞內及線粒體鈣超載，改善缺血對心肌的傷害。舒張冠脈特別是痙攣部位的冠脈，降低阻力，增加缺血區域的灌注。直接抑制心肌收縮力，減慢心率，降低外周阻力，降低射血阻抗，降低心肌耗氧。促進內源性NO合成和釋放，起到快速舒張血管效應?？剐慕g痛

5、藥臨床應用 硝苯地平對穩定型和變異型心絞痛及心肌梗死療效最好。對伴有高血壓的患者也適用。維拉帕米減慢心率，對穩定型心絞痛有效。地爾硫卓作用強度介于上述兩者之間?？剐慕g痛藥 鈣拮抗藥與受體阻斷藥合用，前者可抵消受體阻斷藥的縮血管作用，后者可消除鈣拮抗藥的反射性心動過速。臨床用于心絞痛伴高血壓及運動時心率明顯加快者。但因為維拉帕米和地爾硫卓都有抑制心肌的作用，對有心衰和明顯房室傳導阻滯的心絞痛患者禁用?？剐慕g痛藥其他抗心絞痛藥嗎多明的作用特點 嗎多明(molsidomine)與硝酸酯類的作用機制相似，能擴張容量血管而降低心臟前負荷，擴張阻力血管而降低心臟后負荷，從而降低心肌耗氧量；嗎多明也能擴張冠

6、脈，促進側支循環開放，增加缺血區的血液供應?？捎糜诜€定型心絞痛、充盈壓較高的急性心肌梗死的治療。嗎多明為3-嗎啉代斯德酮亞胺（sin-I）的前體。嗎多明在肝臟代謝轉化成有藥理活性的sin-I，后者能自發地提供NO，促進cGMP生成，引起血管擴張?？剐慕g痛藥地拉齊普的作用特點 地拉齊普(dilazep)具有明顯、持久的選擇性擴張冠脈作用，可增加冠脈血流量。另外可促進冠脈的側支循環，并具有抗血小板聚集作用。其作用機理為抑制腺苷分解酶，阻止腺苷的分解代謝，從而發揮腺苷的擴張冠脈作用，臨床用于心絞痛的治療，與強心苷合用可增強對慢性心功能不全等治療效果。應用中偶見頭暈，胃腸不適等。新近心肌梗死患者禁用。

7、抗心絞痛藥雙嘧達莫(dipyridamole)的作用特點 雙嘧達莫是腺苷的增強劑。能抑制心肌細胞對腺苷的攝取，并減少磷酸二酯酶對cAMP的降解，二者的共同作用使冠脈擴張，且主要擴張冠脈的小阻力血管。心肌缺血時，處于缺血區的阻力血管由于缺氧已呈現代償性的擴張狀態，故此時應用本藥只能擴張非缺血區的阻力血管，造成“竊血”現象，減少了缺血區的血液供應，不利于心絞痛的治療?？剐慕g痛藥尼可地爾的作用特點 尼可地爾(nicorandil)是一新型血管擴張藥。通過增加細胞內cGMP的生成和鉀通道激活作用，較強地擴張冠脈的輸送血管，無“竊血”現象。臨床適用于緩解冠脈痙攣引起的心絞痛，不易產生耐受性。較大劑量時能

8、顯著擴張外周動脈，可用于輕、中度高血壓的治療。調血脂藥 高脂蛋白血癥與動脈粥樣硬化關系 血清總膽固醇(total cholesterol，TC)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)增高與動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病存在因果關系。血清甘油三酯(trglyceride，TG)水平增高與早發冠狀動脈疾病有獨立相關性。降血脂治療可以減少動脈粥樣硬化斑塊的脂質含量，縮小和穩定脂斑。動脈粥樣硬化又可促進血栓生成和心、腦、外周血管梗塞。調血脂藥人體血漿中脂蛋白：乳糜微粒(CM)乳糜微 粒殘體(CM remnant)極低密度脂蛋白(VLDL)中密度脂蛋白(IDL)低密度脂蛋白(LDL)高密度脂蛋白(HDL)脂蛋白a

9、LP(a)調血脂藥 LDL在血中持續時間長，是人血漿中膽固醇的主要貯存部位。在某種情況下變成氧化的LDL(oxidized LDL，OXLDL)，OXLDL是動脈粥樣硬化巨噬細胞內膽固醇的主要來源，可有強烈的致動脈粥樣硬化作用。氧化型脂蛋白a有促進巨噬細胞向泡沫細胞轉化作用，能引起血栓形成和致動脈粥樣硬化作用。高密度脂蛋白具有膽固醇逆轉功能，在限制膽固醇在肝外組織貯積和動脈粥樣硬化發生、發展上具有重要意義。調血脂藥 高血脂癥分類：高血脂癥分類：原發性高脂蛋白血癥多與遺傳因素有關，臨床分為：I型 CM型，較少見。型 a型只有LDL增高 b型LDL和VLDL均增高 型較少見，為家族的異常脂蛋白血癥

10、。型最常見，是VLDL增多 V型少見，是CM增多與VLDL增多的混合型。調血脂藥繼發性高脂蛋白血癥 繼發性高脂蛋白血癥是因糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能低下或乙醇中毒等引起，多因增加VLDL分泌，降低VLDL和LDL分解而形成。調血脂藥治療原則 1.飲食治療 2.調血脂藥 3-羥-3-甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑 離子交換樹脂類 苯氧芳酸類 煙酸類 多烯不飽和脂肪酸類 其他降血脂藥調血脂藥(一)3-羥-3-甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑 美伐他?。╩evastatin）洛伐他汀(lovastatin)辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀pravastatin

11、 氟伐他汀(fluvastatin)調血脂藥洛伐他汀(lovastatin)洛伐他汀口服后被水解，將內酯環打開，從無活性變成有活性的開環羥基酸，可有效抑制HMG-CoA還原酶。體內過程 口服吸收后的洛伐他汀有80-85可經肝首關消除。24小時達血藥峰濃度。Tl/2為3小時，23天達穩態血藥濃度。83經膽汁排泄。服藥期間不增加膽汁中膽固醇的飽和性，故不會促進膽石形成。調血脂藥 藥理作用 明顯降低血漿TC和LDL-c水平。大劑量有輕中度降低血清TG水平和輕度增高HDL-c的作用，主要是降低總的低LDL顆粒數量，也輕度降低每個LDL顆粒膽固醇的平均含量，對HMG-CoA還原酶的抑制作用有劑量依賴性和

12、可逆性，因其抑制作用發生在合成膽固醇的早期，故不會造成有毒性的固醇類物質聚積。調血脂藥 作用機制 HMG-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶，抑制其活性則阻斷肝的膽固醇的合成。洛伐他汀化學結構中的開環羥基酸與HMG-CoA的化學結構十分相似，因此對HMG-CoA還原酶起競爭性抑制作用，由于抑制了肝細胞合成膽固醇，肝細胞內膽固醇含量減少，為了滿足肝細胞合成膽汁酸的需要，肝細胞通過自身調節，觸發肝代償性增加LDL受體合成機制，促使血漿中的LDL經過LDL受體途徑代謝變成膽汁酸排出體外，從而降低了血清LDL水平。調血脂藥 臨床應用 洛伐他汀作為一線治療藥用于各種原發性和繼發性高膽固醇血癥。對雜合子家族

13、性高膽固醇血癥可與樹脂合用；對純合子家族性高膽固醇血癥可使VLDL下降，但不降低LDL-c，型糖尿病患者應用洛伐他汀可有效降低過高的血清VLDL、LDL-c水平。調血脂藥 不良反應 少數病人出現胃腸道不適、皮疹及頭痛。2病人可有轉氨酶升高，停藥后恢復正常，應長期監測肝功能。與煙酸、吉非貝齊或環孢霉素合用時，應注意肝毒性和肌肉病變(橫紋肌溶解)，孕婦禁用，動物試驗有引起白內障表現，應定期檢眼。調血脂藥(二)離子交換樹脂類 考來烯胺(colestyramine)的作用特點 考來烯胺是苯乙烯型強堿性陰離子交換樹脂，口服后不吸收，通過離子交換作用，膽汁酸牢固結合在樹脂上，從糞便中排出體外，從而阻斷了體

14、內膽汁酸的腸肝循環。腸內膽汁酸含量減少，一方面影響外源性膽固醇的吸收，另一方面刺激肝細胞通過反饋機制代償性上調合成更多的肝細胞膜上的LDL受體，加速了血漿中的LDL的分解代謝，使血漿TC、LDL-c水平降低。調血脂藥(三三)苯氧芳酸類苯氧芳酸類氯貝丁酯氯貝丁酯(clofibrate)氯貝丁酯顯著降低b和型高脂血癥患者VLDL和TG濃度。主要通過增加脂蛋白酯酶的活性，促進富含甘油三酯的脂蛋白的分解代謝。氯貝丁酯還抑制膽固醇的合成，增加LDL降解，降低膽固醇濃度。臨床對家族性異常脂蛋白血癥(型)有特效。調血脂藥(四)煙酸類 煙 酸(nicotinic acid)煙酸是水溶性維生素。通過直接抑制脂肪

15、細胞脂解的作用降低血漿中游離脂肪酸(FFA)水平。從而影響肝合成TG和VLDL，同時還輕、中度升高HDL，發揮抗動脈粥樣硬化及冠心病作用。除家族性高脂蛋白酯酶缺乏者外，臨床作為一線藥治療各種類型的高脂血癥，有效降低血清TC、TG、LDL-c和LP(a)水平，明顯升高HDL-c水平。對有嚴重高甘油三酯并乳糜微粒血癥(V型高脂蛋白血癥)病人，煙酸是首選藥。調血脂藥(五)多烯不飽和脂肪酸類 魚 油 常用藥物有海魚油(多烯康膠囊)。系從海洋魚類中提取的魚油制劑，含有效成分二十碳五烯酸(EDA)、二十二碳六烯酸(DHA)70以上，維生素E含量為1。通過用不飽和脂肪酸代替食物中的飽和脂肪酸與膽固醇結合成酯，加速膽固醇的轉運降解，因而減少膽固醇的含量。主要降低血清的TG和TC，升高HDL-c水平，同時還有抑制血小板聚集和預防血栓形成的作用。調血脂藥(六)其他降血脂藥 普羅布考(probucol)普羅布考是親脂性抗氧化劑，通過抑制膽固醇的早期合成，同時輕度抑制食物中膽固醇的吸收，并促進膽汁酸排泄，來降低血清TC、LDL-c和HDL-c，TG水平不變，另外普羅布考的抗氧化機制能有效預防LDL的氧化，防止巨噬細胞轉化成泡沫細胞，從而抑制動脈粥樣硬化形成。普羅布考用于雜合子、純合子家族性高膽固醇血癥和其他嚴重的有進行性動脈粥樣硬化形成的病人。本講結束演講完畢，謝謝觀看！