藥物臨床試驗機構質控體系的建立與運行－－上海第二軍醫大學附屬長征醫院 修清玉

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1、藥物臨床試驗機構藥物臨床試驗機構質控體系的建立與運行質控體系的建立與運行上海第二軍醫大學附屬長征醫院上海第二軍醫大學附屬長征醫院修清玉修清玉機構資格認定復核檢查標準機構資格認定復核檢查標準v機構部分機構部分A3 A3 質量保證體系。質量保證體系。A3.1 A3.1 建有臨床試驗質量控制和質量保證體系建有臨床試驗質量控制和質量保證體系。A3.2 A3.2 質量保證的質量保證的SOPSOP內容完整、具備可操作性，并內容完整、具備可操作性，并嚴格執行。嚴格執行。A3.3 SOPA3.3 SOP修訂及時，以往歷史版本保存完整。修訂及時，以往歷史版本保存完整。A3.4 A3.4 有機構內部臨床試驗質量檢

2、查計劃、檢查記有機構內部臨床試驗質量檢查計劃、檢查記錄、檢查意見和整改情況記錄。錄、檢查意見和整改情況記錄。機構資格認定復核檢查標準機構資格認定復核檢查標準v專業部分專業部分vB4B4質量保證體系質量保證體系B4.1 B4.1 專業管理制度完善并具備可操作性。專業管理制度完善并具備可操作性。B4.2 SOPB4.2 SOP能夠涵蓋臨床試驗所涉及的重要環節，內容完整并能夠涵蓋臨床試驗所涉及的重要環節，內容完整并具備可操作性。具備可操作性。B4.3 SOPB4.3 SOP修訂及時，以往歷史版本保存完整，并具有修改修訂及時，以往歷史版本保存完整，并具有修改SOPSOP的的SOPSOP。B4.4 B4

3、.4 有本專業內部臨床試驗的質量自我評估和質量保證相關有本專業內部臨床試驗的質量自我評估和質量保證相關的的SOPSOP。B4.5 B4.5 試驗中所有觀察結果和發現都應加以核實，在數據處理試驗中所有觀察結果和發現都應加以核實，在數據處理的每一階段均進行質量控制。的每一階段均進行質量控制。B4.6 B4.6 有申辦者對臨床試驗進行監查的相關記錄有申辦者對臨床試驗進行監查的相關記錄。一、存在的主要問題一、存在的主要問題 未建立有效的質控體系未建立有效的質控體系 （人員、制度、人員、制度、SOPSOP、反饋、記錄等）、反饋、記錄等）監管力度不夠監管力度不夠n對申辦方把關不嚴對申辦方把關不嚴無申辦方資

4、質證明無申辦方資質證明無藥檢報告（試驗藥、對照藥）無藥檢報告（試驗藥、對照藥）未核對試驗藥物生產廠家資質未核對試驗藥物生產廠家資質方案依從性問題方案依從性問題n未隨機入組未隨機入組n未遵循試驗方案未遵循試驗方案n未按入選標準入組：未按入選標準入組：（年齡、用藥、生化指標等。如：（年齡、用藥、生化指標等。如：排除標準中不能用全身化療藥，但仍然將用過藥的患者排除標準中不能用全身化療藥，但仍然將用過藥的患者入組）入組）n未完成規定的檢查項目：（肝腎功能、血常規未查）未完成規定的檢查項目：（肝腎功能、血常規未查）數據溯源問題數據溯源問題n數據經不起朔源，與病歷記錄不一致數據經不起朔源，與病歷記錄不一致

5、n有些數據有編造嫌疑有些數據有編造嫌疑n病歷中未記載有關的受試情況病歷中未記載有關的受試情況 （包括門診病歷）（包括門診病歷）CRF表填寫表填寫n不填寫不良事件不填寫不良事件n不填寫合并用藥、伴發疾病不填寫合并用藥、伴發疾病n失訪病例未填寫原因失訪病例未填寫原因n未及時填寫未及時填寫CRFCRFnCRFCRF審核，簽名者為研究者，而不是專業審核，簽名者為研究者，而不是專業負責人負責人n修改不規范修改不規范n文件資料的管理不規范文件資料的管理不規范n無受試者篩選表與入選表無受試者篩選表與入選表n總結報告與試驗方案不一致等總結報告與試驗方案不一致等n 試驗藥品管理試驗藥品管理n 記錄不完整記錄不完

6、整n 保管不符合要求保管不符合要求n不符合資質的人員參與試驗不符合資質的人員參與試驗（研究生、進（研究生、進修生等）修生等）n方案修改方案修改（觀察項目和時間）（觀察項目和時間）未報倫理委員會未報倫理委員會審批或備案審批或備案n試驗外包試驗外包n缺倫理委員會章程缺倫理委員會章程n倫理委員會人員變動無文件記載倫理委員會人員變動無文件記載n倫理委員會批件不規范倫理委員會批件不規范n倫理委員會會議記錄不規范倫理委員會會議記錄不規范n對報告的不良事件無反饋對報告的不良事件無反饋p知情同意書不規范知情同意書不規范n未寫明受試者被隨機分配在試驗組或是對照組未寫明受試者被隨機分配在試驗組或是對照組n治療方法

7、的介紹不夠治療方法的介紹不夠n時間的簽署不符合時間的簽署不符合GCPGCP要求要求n知情同意書未交受試者知情同意書未交受試者n未注明代簽署人與受試者的關系未注明代簽署人與受試者的關系n未注明聯系方式未注明聯系方式n未設計受試者獲取知情同意書的記錄未設計受試者獲取知情同意書的記錄二、質控體系的建立與運行二、質控體系的建立與運行n組織組織n人員人員n文件文件n反饋反饋機構的三級質量控制體系機構的三級質量控制體系n一級質控一級質控n二級質控二級質控n三級質控三級質控質控體系的運行質控體系的運行n藥物臨床試驗機構為保證藥物臨床試驗藥物臨床試驗機構為保證藥物臨床試驗的質量符合的質量符合GCPGCP要求，

8、所進行的一系列管要求，所進行的一系列管理措施和活動。理措施和活動。質控體系的運行質控體系的運行n試驗開始前試驗開始前 n試驗進行中試驗進行中n試驗結束后試驗結束后質控體系的運行（機構）質控體系的運行（機構）n1 試驗試驗項目項目接接收質控收質控n1.1 1.1 質控質控管理管理n1.2 1.2 申請的聯系申請的聯系n1.3 1.3 申請的處置申請的處置n1.4 1.4 申請受理申請受理質控體系的運行（機構）質控體系的運行（機構）n2 試驗準備的試驗準備的質控質控n2.1 2.1 簽訂合同書簽訂合同書n2.2 2.2 制作相關文件制作相關文件n2.3 2.3 多中心試驗的組織與協調多中心試驗的組

9、織與協調n2.4 2.4 申請召開倫理委員會申請召開倫理委員會n2.5 2.5 獲得倫理委員會批準試驗的文獲得倫理委員會批準試驗的文件件質控體系的運行（機構）質控體系的運行（機構）n3 試驗過程的試驗過程的質控質控n3.13.1人員組織人員組織n3.33.3工作條件準備工作條件準備n3.43.4發現問題修訂質控計劃發現問題修訂質控計劃n3.53.5接受監查、稽查和視察接受監查、稽查和視察質控體系的運行（機構）質控體系的運行（機構）n4 試驗結束的試驗結束的質控質控n4.14.1收集、核實試驗資料收集、核實試驗資料n4.24.2資料資料歸檔保存歸檔保存n4.34.3機構負責人審查、簽字、蓋章機構

10、負責人審查、簽字、蓋章提提交交相相關文件關文件n4.44.4質控總結質控總結三、重要環節質控舉例三、重要環節質控舉例（一）知情同意書質控（一）知情同意書質控 研究背景的介紹。研究背景的介紹。解釋研究的目的。解釋研究的目的。計劃受試者人數。計劃受試者人數。研究方法的闡述。研究方法的闡述。研究步驟的說明。研究步驟的說明。受試者有可能被隨機分入試驗組或對照組。受試者有可能被隨機分入試驗組或對照組。受試者預期的風險和不良反應。受試者預期的風險和不良反應。受試者預期的受益和其他可能的受益。受試者預期的受益和其他可能的受益。個人資料的保密，但個人資料的保密，但SDASDA或申辦者在必要時可查閱?；蛏贽k者在

11、必要時可查閱。受試者若受到與試驗有關的傷害時如何與醫生聯系。受試者若受到與試驗有關的傷害時如何與醫生聯系。（一）知情同意書質控（一）知情同意書質控n如果發生損傷的賠償和可獲得治療的機構。如果發生損傷的賠償和可獲得治療的機構。受試者參加試驗是自愿的。受試者參加試驗是自愿的。受試者拒絕參加試驗不會被處罰或受到歧視。受試者拒絕參加試驗不會被處罰或受到歧視。受試者在任何時間均可退出試驗而不會受到報復。受試者在任何時間均可退出試驗而不會受到報復。如果受試者可能懷孕，應說明風險目前是無法預知的。如果受試者可能懷孕，應說明風險目前是無法預知的。研究者可不經受試者同意而提前終止受試者參加試驗的情研究者可不經受

12、試者同意而提前終止受試者參加試驗的情況。況。受試者決定退出或研究者終止受試者參加試驗時應執行的受試者決定退出或研究者終止受試者參加試驗時應執行的程序。程序。（二）原始文件的質控（二）原始文件的質控n原始文件的信息用于完成病例報告表，因此所有在病例原始文件的信息用于完成病例報告表，因此所有在病例報告表上記錄的信息和數據，均應在原始文件中有相應報告表上記錄的信息和數據，均應在原始文件中有相應一致的記錄。一致的記錄。n原始文件是指原始的資料、數據和記錄。原始文件是指原始的資料、數據和記錄。n例如：醫療記錄、臨床及辦公室圖表、實驗室記錄、備例如：醫療記錄、臨床及辦公室圖表、實驗室記錄、備忘錄、受試者日

13、記及評估用核對表、藥品發放記錄、自忘錄、受試者日記及評估用核對表、藥品發放記錄、自動儀器記錄的數據、經核實為準確副本的復印件或謄抄動儀器記錄的數據、經核實為準確副本的復印件或謄抄件、微縮膠片、照相負片、微縮膠卷、磁性媒體、件、微縮膠片、照相負片、微縮膠卷、磁性媒體、X X線線片、受試者檔案以及保存于參試單位藥房、實驗室和醫片、受試者檔案以及保存于參試單位藥房、實驗室和醫療技術部門中的記錄。療技術部門中的記錄。（二）原始病歷的質控（二）原始病歷的質控n原始病歷文件至少應包括下列信息。原始病歷文件至少應包括下列信息。病史，包括試驗藥品將治療的疾病病史。病史，包括試驗藥品將治療的疾病病史。目前的身體

14、狀況。目前的身體狀況。目前的疾病情況。目前的疾病情況。目前的伴隨用藥。目前的伴隨用藥。（二）原始病歷的質控（二）原始病歷的質控n 受試者簽署知情同意書的說明。受試者簽署知情同意書的說明。受試者所參加的臨床試驗的名稱和受試者所參加的臨床試驗的名稱和/或試驗方案編碼?；蛟囼灧桨妇幋a。試驗方案要求受試者訪問的日期。試驗方案要求受試者訪問的日期。執行臨床試驗要求的各種檢查及步驟（實驗室樣本、執行臨床試驗要求的各種檢查及步驟（實驗室樣本、X X線檢查、心電圖等），包括檢查的日期和結果。線檢查、心電圖等），包括檢查的日期和結果。任何不良事件和研究過程中受試者報告的問題等。任何不良事件和研究過程中受試者報告

15、的問題等。受試者應用試驗藥品治療的數量。受試者應用試驗藥品治療的數量。試試驗中伴隨用藥或治療的記錄。驗中伴隨用藥或治療的記錄。（二）原始病歷的質控（二）原始病歷的質控n其他有關臨床試驗的信息也應包括在原始病歷文件中，其他有關臨床試驗的信息也應包括在原始病歷文件中，例如：意外發生的事件如藥品的丟失或受試者拒絕依例如：意外發生的事件如藥品的丟失或受試者拒絕依從方案的要求，也應在原始病歷文件中記錄并進行解從方案的要求，也應在原始病歷文件中記錄并進行解釋。釋。n特別強調，任何對試驗方案的違背或偏離均應記錄在特別強調，任何對試驗方案的違背或偏離均應記錄在原始病歷文件中，并說明違背或偏離的原因。例如研原始

16、病歷文件中，并說明違背或偏離的原因。例如研究要求的步驟沒有完成或沒有在方案規定的時間完成。究要求的步驟沒有完成或沒有在方案規定的時間完成。（三）方案依從性質控（三）方案依從性質控 臨床試驗必須嚴格按照試驗方案進行，違背試驗臨床試驗必須嚴格按照試驗方案進行，違背試驗方案可能會使受試者的臨床試驗數據不可評價。方案可能會使受試者的臨床試驗數據不可評價。1.1.是否制定并執行了保證依從試驗方案的措施。是否制定并執行了保證依從試驗方案的措施。2.2.所獲得的試驗數據是否符合研究方案的要求。所獲得的試驗數據是否符合研究方案的要求。3.3.試驗各步驟的實施方法及完成時間是否依從了研究方試驗各步驟的實施方法及

17、完成時間是否依從了研究方案的要求。案的要求。4.4.是否有下列情況的受試者：是否有下列情況的受試者：不符合入選標準不符合入選標準在試驗中應排除標準但未終止在試驗中應排除標準但未終止 使用使用錯誤治療或錯誤劑量錯誤治療或錯誤劑量使用使用不準使用的伴隨用藥等不準使用的伴隨用藥等（三）方案依從性質控（三）方案依從性質控（四）不良事件管理質控（四）不良事件管理質控 安全有效是藥品臨床試驗及申報獲得批準的基本安全有效是藥品臨床試驗及申報獲得批準的基本原則。臨床試驗中發生不良事件，是分析受試者原則。臨床試驗中發生不良事件，是分析受試者對試驗用藥品反應的最有價值的信息。不良事件對試驗用藥品反應的最有價值的信

18、息。不良事件的嚴重程度、發生率及是否與試驗用藥品有關是的嚴重程度、發生率及是否與試驗用藥品有關是評價試驗用藥品安全性的關鍵。評價試驗用藥品安全性的關鍵。（四）不良事件管理質控（四）不良事件管理質控 1 1、原始記錄中的所有不良事件是否已準確完、原始記錄中的所有不良事件是否已準確完整地記入病歷報告表。整地記入病歷報告表。2 2、病例報告表中的所有不良事件是否在研、病例報告表中的所有不良事件是否在研究報告中準確統計分析。究報告中準確統計分析。3 3、所有發生不良事件的受試者是否得到了、所有發生不良事件的受試者是否得到了應有的醫療保護。應有的醫療保護。4 4、所有嚴重不良事件是否在規定的時間內、所有

19、嚴重不良事件是否在規定的時間內報告了有關部門。報告了有關部門。（四）不良事件管理質控（四）不良事件管理質控 確認所有原始資料中記錄的不良事件均已記入了確認所有原始資料中記錄的不良事件均已記入了病例報告表，而不論所發生的不良事件是否被研病例報告表，而不論所發生的不良事件是否被研究者認為與試驗用藥品有關。另外，還應檢查在究者認為與試驗用藥品有關。另外，還應檢查在原始資料和病歷報告表中是否記錄了不良事件的原始資料和病歷報告表中是否記錄了不良事件的發生時間、相關癥狀、嚴重程度、發生頻度、所發生時間、相關癥狀、嚴重程度、發生頻度、所做檢查和治療。試驗用藥品相關性判斷以及不良做檢查和治療。試驗用藥品相關性

20、判斷以及不良事件的最終結果。事件的最終結果。（五）（五）試驗藥物管理試驗藥物管理質控質控n儲存儲存符合試驗藥物的儲存條件符合試驗藥物的儲存條件保證有足夠的試驗藥物保證有足夠的試驗藥物試驗藥物必須存放在安全地方，限制人員接試驗藥物必須存放在安全地方，限制人員接觸，且環境合適觸，且環境合適(如溫度，光線，濕度控制如溫度，光線，濕度控制)（五）（五）試驗藥物管理試驗藥物管理質控質控n應保存完整的研究藥物記錄。包括接收、發放和受試應保存完整的研究藥物記錄。包括接收、發放和受試者還回的清點單位者還回的清點單位(如，片、瓶、膠囊、水泡眼包裝等如，片、瓶、膠囊、水泡眼包裝等)的詳細記錄。的詳細記錄。n在發生

21、嚴重不良事件時，找出懷疑的藥物。在發生嚴重不良事件時，找出懷疑的藥物。n證明試驗藥物的有效性證明試驗藥物的有效性,。n提供足夠的證據以證明試驗藥物被受試者正確使用。提供足夠的證據以證明試驗藥物被受試者正確使用。n評估受試者是否懂得藥物的使用方法，是否有潛在的依從性問評估受試者是否懂得藥物的使用方法，是否有潛在的依從性問題存在。題存在。（五）（五）試驗藥物管理試驗藥物管理質控質控n研究者必須保存藥物發給每個受試者適當的記錄。研究者必須保存藥物發給每個受試者適當的記錄。n這一信息應當同時記錄在受試者的原始資料、病例報這一信息應當同時記錄在受試者的原始資料、病例報告表、藥物清點記錄和藥物發放記錄上告

22、表、藥物清點記錄和藥物發放記錄上n上述上述3 3個文件上的藥物發放記錄應當進行核對。通常應當包括個文件上的藥物發放記錄應當進行核對。通常應當包括以下內容以下內容:n病人名字縮寫和病人名字縮寫和/或入組號或入組號;n訪視號訪視號(門診病人門診病人)或試驗周數或試驗周數;n藥物批號、日期和數量藥物批號、日期和數量;n返還的日期和數量。返還的日期和數量。（六）輔診科室質控（六）輔診科室質控n可能影響結果的各種因素和環節都處于可能影響結果的各種因素和環節都處于受控狀態，從而保證檢測結果的準確可受控狀態，從而保證檢測結果的準確可靠?？?。n由實驗室負責人指定經驗由實驗室負責人指定經驗豐富的實驗人豐富的實驗

23、人員從事質量員從事質量控制工作?？刂乒ぷ?。（六）輔診科室質控（六）輔診科室質控n實驗室操作人員的質量控制實驗室操作人員的質量控制 所有參與人員接收過相應培訓，具備從事研究的資格所有參與人員接收過相應培訓，具備從事研究的資格操作人員應至少有一年的實際操作經驗操作人員應至少有一年的實際操作經驗研究人員必須嚴謹，應有很強的責任心，能夠實事求研究人員必須嚴謹，應有很強的責任心，能夠實事求是地對待科研數據是地對待科研數據 操作人員要嚴格遵守操作規程，嚴格執行查對制度和操作人員要嚴格遵守操作規程，嚴格執行查對制度和復核制度復核制度（六）輔診科室質控（六）輔診科室質控n 儀器設備的質量控制儀器設備的質量控制

24、 儀器設備的保養和校準儀器設備的保養和校準應盡量使用與儀器配套的原裝試劑。應盡量使用與儀器配套的原裝試劑。檢驗科室環境控制檢驗科室環境控制（六）輔診科室質控（六）輔診科室質控n操作方法的質量控制操作方法的質量控制嚴格按照儀器操作的嚴格按照儀器操作的SOPSOP進行儀器操作進行儀器操作 每項具體實驗和每個具體品種的臨床試驗，每項具體實驗和每個具體品種的臨床試驗，均制定詳細的標準實驗操作規程和詳細的臨均制定詳細的標準實驗操作規程和詳細的臨床試驗方案與流程圖床試驗方案與流程圖 選用線性關系好、靈敏度高、特異性強、穩選用線性關系好、靈敏度高、特異性強、穩定性好的實驗方法定性好的實驗方法 （六）輔診科室

25、質控（六）輔診科室質控n數據記錄與保存的質量控制數據記錄與保存的質量控制保存實驗數據記錄與相關的保存實驗數據記錄與相關的SOPSOP實驗數據的修改應該有上級負責人簽字，并保證實驗數據的修改應該有上級負責人簽字，并保證數據的真實性數據的真實性要保存好儀器和試劑鑒定的記錄要保存好儀器和試劑鑒定的記錄 必須詳細填寫實驗室日志并簽名必須詳細填寫實驗室日志并簽名 質控體系及運行流程圖質控體系及運行流程圖質控組織機構質控組織機構 質控文件（制度、規范、標準、質控文件（制度、規范、標準、SOPSOP等）等）質控活動，記錄發現問題，并將其反饋質控活動，記錄發現問題，并將其反饋給研究者、機構領導，或申辦者、行政

26、監管部門等給研究者、機構領導，或申辦者、行政監管部門等 再次檢查問題的改進落實情況再次檢查問題的改進落實情況 針對新問題、新情針對新問題、新情況，新增或修訂質控文件況，新增或修訂質控文件制定質控文件（制度、制定質控文件（制度、規范、標準、規范、標準、SOP等）等）質控活動（記錄發現問題，并將其質控活動（記錄發現問題，并將其反饋給研究者、機構領導，或申辦反饋給研究者、機構領導，或申辦者、行政監管部門等）者、行政監管部門等）再次檢查問題的改進落實再次檢查問題的改進落實情況情況 針對新問題、新情況，新針對新問題、新情況，新增或修訂質控文件增或修訂質控文件機構質控機構質控專業質控專業質控質控運行圖質控運行圖四、信息技術在質控中的地位與作用四、信息技術在質控中的地位與作用n發展的必然要求發展的必然要求n早啟動早主動早啟動早主動謝謝！謝謝！