慢性乙型肝炎抗病毒治療研究進展

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1、慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎抗病毒治療研究進展抗病毒治療研究進展北京地壇醫院北京地壇醫院徐徐 道道 振振乙型肝炎乙型肝炎:一個全球性的公共衛生問題一個全球性的公共衛生問題 乙型肝炎的流行率乙型肝炎的流行率l我國感染過我國感染過HBVHBV者約者約78007800萬人萬人lHBsAgHBsAg陽性者約陽性者約1 1萬萬萬萬2 2千萬千萬l慢性乙肝約慢性乙肝約2-32-3千萬千萬l每年死于乙肝相關肝病肝癌約每年死于乙肝相關肝病肝癌約2727萬萬中國肝硬化或者中國肝硬化或者HCCHCC患者的存活率患者的存活率5 年生存率年生存率平均年齡平均年齡(%)(歲歲)代償牲肝硬化代償牲肝硬化5535(10)失代償

2、肝硬化失代償肝硬化 14HCC555(15)Wu et al 1993Dai 1986Lambaise&Davis 1992抗乙肝病毒難點抗乙肝病毒難點lcccDNAcccDNA頑固定居核內頑固定居核內,半哀期長半哀期長,肝細胞半壽期肝細胞半壽期長長,它又隨細胞分裂進入子代它又隨細胞分裂進入子代,現有藥無效現有藥無效l易整合入細胞易整合入細胞DNADNAl易變異產生準種易變異產生準種l易引起免疫耐受和部分耐受易引起免疫耐受和部分耐受CCCDNAl一般一般35-5035-50天天lcccDNAcccDNA構象變化后與核蛋白結合其構象變化后與核蛋白結合其半衰很長半衰很長HBVHBV變異變異l逆轉錄

3、病毒依靠自身逆轉錄病毒依靠自身DNAPDNAP由前基因由前基因RNARNA轉錄轉錄為負鏈為負鏈DNA,DNA,此酶缺乏自我校正功能此酶缺乏自我校正功能,易變異易變異,近來研究點近來研究點AAAA變異產生變異產生 1/301/30l在免疫壓力下在免疫壓力下;藥物壓力下藥物壓力下(核苷類似物核苷類似物;干干擾素等擾素等););疫苗疫苗;抗乙肝高價免疫球蛋白抗乙肝高價免疫球蛋白l常見有常見有C,C,前前C C基因變異基因變異亞洲亞洲HBeAgHBeAg-,-,抗抗HbeHbe+乙型肝炎乙型肝炎lHBVHBV基因分基因分A,B,C,D,E,F,G,HA,B,C,D,E,F,G,H八個型八個型,B,C,

4、B,C,型容型容易產生前易產生前C C和和C C基因變異基因變異l亞洲主要為亞洲主要為 B,C,B,C,型型,l亞洲亞洲HBVHBV變異變異,HBeAgHBeAg陰性陰性,抗抗HBeHBe陽性乙型肝炎陽性乙型肝炎中中,前前C C變異約變異約40%,40%,C C啟動子變異約啟動子變異約30%30%l我國約我國約25%25%l對對IFNIFN較耐藥較耐藥北京地壇醫院北京地壇醫院HBVHBV基因分型基因分型l王小紅等對王小紅等對155株株HBV DNA分型分型lA型型 1%B型型 30%C型型 50%lB+C型型 15%D型型 0 E型型 0lF型型 0l未分型未分型 3%(可能可能G,H或其他型

5、或其他型)l B和和C型型 95%HBV基因型的分布及臨床意義lA A型：西歐、北歐、北美、中非型：西歐、北歐、北美、中非lB B型：東南亞、中國、日本型：東南亞、中國、日本lC C型：中國、日本、韓國、朝鮮等遠東地區型：中國、日本、韓國、朝鮮等遠東地區 越南、太平洋群島（波利尼西亞）越南、太平洋群島（波利尼西亞）lD D型：地中海盆地、中東、印度型：地中海盆地、中東、印度lE E型：非洲型：非洲lF F型：美洲原住民、波利尼西亞型：美洲原住民、波利尼西亞lG G型：美國、法國型：美國、法國HBV DNA HBV DNA 型與病情關系型與病情關系lHajime Hajime SumiSumi

6、585585例慢乙肝例慢乙肝 B B型比型比C C型自然型自然HBeAgHBeAg易轉抗易轉抗Hbe Hbe P0.01 P0.01 肝組織肝組織HBeAgHBeAg轉陰轉陰 B B多于多于C P=0.022C P=0.022lChun Tao Chun Tao Wai Wai B B型比型比C C型對型對 IFNIFN應答率高應答率高,較易較易HBeAgHBeAg血清轉換血清轉換 前前C C和和C C區雙變異的區雙變異的 C C型比型比B B型多型多抗病毒治療抗病毒治療接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者的接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者的平均構成比平均構成比69%82%0%20%40%60%8

7、0%100%CHB韓國韓國臺灣臺灣 抗病毒治療抗病毒治療沒有抗病毒治療沒有抗病毒治療Source:Isis Research Market Study conducted in Nov-Dec 2002 amongst 80 physicians active in treatment of CHBHBeAgHBeAg陽性慢性乙肝的治療療效陽性慢性乙肝的治療療效干擾素干擾素 安慰劑安慰劑 HBeAgHBeAg轉陰轉陰HBsAgHBsAg轉陰轉陰HBV-DNAHBV-DNA轉陰轉陰 33%12%33%12%7.8%1.8%7.8%1.8%37%17%37%17%HBeAgHBeAg陰性慢性乙肝的

8、治療療效陰性慢性乙肝的治療療效HBV DNA ALTHBV DNA ALT復常復常 干擾素干擾素 6 6個月個月 12 12個月個月 治療結束時反應治療結束時反應隨訪結束時反應隨訪結束時反應60-90%50-75%60-90%50-75%10-15%20-25%10-15%20-25%派羅欣派羅欣PEG-INTEFERON2a0102030405017%25%17%44%HBV DNA 降低降低HBeAg 消失消失IFN 4.5 MIU tiwPEG-IFN a a-2a(40KD)qw應答率應答率(%)派羅欣對難治乙肝患者派羅欣對難治乙肝患者*的療效的療效n=16n=6n=16n=6*基線基

9、線 ALT 低低(2 xULN)且病毒載量高且病毒載量高(HBVDNA 8 log10 copies/mL)0102030405017%25%17%44%HBV DNA 降低降低HBeAg 消失消失IFN 4.5 MIU tiwPEG-IFN a a-2a(40KD)qw應答率應答率(%)派羅欣對難治乙肝患者的療效派羅欣對難治乙肝患者的療效n=16n=6n=16n=6*基線基線 ALT 低低(2 xULN)且病毒載量高且病毒載量高(HBVDNA 8 log10 copies/mL)010203040506038%24%56%36%0%20%IFN 4.5 MIU tiwPEGASYS qwRe

10、sponse(%)不同不同HBV DNA水平水平HBeAg轉陰轉陰n=13n=27n=34n=97n=3n=15Log10 HBV DNA0510152025303540455011%7%27%22%25%29%IFN 4.5 MIU tiwPEGASYS qwn=9n=22n=29n=77n=12n=42*HBeAg loss,HBV DNA 1xULN(n=41)ALT 2xULN(n=26)Guan et al,J Gastro Hepatol 2001(Abstr)存在或者沒有存在或者沒有HBV YMDD變異株的變異株的不同基線不同基線ALT水平患者水平患者5年內的血清學轉化年內的血清

11、學轉化病人病人(%)94860331001001863770204060801001xULN2xULNYMDD變異變異無無YMDD變異變異總量總量1/112/63/1714/2912/1226/419/1511/1120/26基線血清基線血清 ALT 值值 1xULNGuan et al,APDW 2001HBeAg 應答的持久性應答的持久性不同患者群體的不同患者群體的HBeAg 血清學轉化血清學轉化83778767020406080100病人病人(%)HBeAg(+)HBeAg(-)CHB慢性乙型肝炎(CHB)的病程進展肝硬化肝硬化肝功能失代償肝功能失代償死亡死亡肝細胞肝癌肝細胞肝癌拉米夫定

12、拉米夫定為何應當采用拉米夫定逆轉纖維化和肝硬化？為何應當采用拉米夫定逆轉纖維化和肝硬化？l纖維化是一個動態的、可以調節的過程纖維化是一個動態的、可以調節的過程l細胞外基質沉積（損傷細胞外基質沉積（損傷/炎癥時由星狀細胞激活）與炎癥時由星狀細胞激活）與降解（通過膠原酶）的平衡降解（通過膠原酶）的平衡l當激發物當激發物/誘因解除時，纖維化可以緩解，比如針對誘因解除時，纖維化可以緩解，比如針對HCV的的SVR和用于血色素沉著癥的靜脈切開術和用于血色素沉著癥的靜脈切開術l在拉米夫定研究中，纖維化的逆轉現象僅見于炎癥在拉米夫定研究中，纖維化的逆轉現象僅見于炎癥出現改善的患者出現改善的患者52周時拉米夫定

13、對纖維化的影響周時拉米夫定對纖維化的影響302010010203040拉米夫定拉米夫定 100mg安慰劑安慰劑5023*396*1124717*p0.01 與安慰劑相比1527015改善改善 病人病人(%)惡化惡化344LaiDienstagTassopoulosSchalmSchiff197 肝纖維化改變的登記評估肝纖維化改變的登記評估 所有治療組的療程均為所有治療組的療程均為52周周HBeAg(+)HBeAg(-)CHB慢性乙型肝炎(CHB)的病程進展肝硬化肝硬化肝功能失代償肝功能失代償死亡死亡肝細胞肝癌肝細胞肝癌拉米夫定拉米夫定失代償性慢性乙型肝炎的治療選項失代償性慢性乙型肝炎的治療選項

14、失代償性失代償性慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎支持護理支持護理干擾素干擾素核苷類似物核苷類似物藥物藥物HBIg+肝移植肝移植拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定/阿地福韋阿地福韋聯合治療聯合治療?拉米夫定的生化學應答拉米夫定的生化學應答Perrillo et al,Hepatology 2001NUCA2006白蛋白中白蛋白中位數位數(g/dL)膽紅素中膽紅素中位數位數(mg/dL)43.532.51.5221基線基線 52周周104周周n=27n=22n=17精確生存率精確生存率(歷史性對比歷史性對比)13245020406010080肝硬化肝硬化1失代償性肝硬化失代償性肝硬化214%55%70%Pe

15、rrillo et al65%Villeneuve et al01 Weissberg et al,2De Jongh et al應用拉米夫定治療后應用拉米夫定治療后Child-Pugh 評分的下降評分的下降時間時間(月月)評分分數評分分數010.339.4*68.2*97.8*末次隨訪末次隨訪7.1*P0.05 與基線水平比較與基線水平比較Villeneuve et al,Hepatology 2000Hann et al,Gastroenterology 2000NUCA3021惡化惡化 2 分分n=3(6%)改善改善 2 分分n=21(42%)無改變無改變(變化變化 2分分)n=26(5

16、2%)平均平均(中位中位)分數分數:基線基線 末次隨訪末次隨訪9.3(9.0)7.6(7.0)HBeAg(+)HBeAg(-)CHB慢性乙型肝炎(CHB)的病程進展肝硬化肝硬化肝功能失代償肝功能失代償死亡死亡拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定肝細胞肝癌肝細胞肝癌拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定耐藥變異了問題耐藥變異了問題拉米夫定加用阿地福韋治療存在拉米夫定加用阿地福韋治療存在HBV YMDD變異株的肝功能失代償者變異株的肝功能失代償者生化學參數的變化生化學參數的變化ALT x ULN(p0.001)膽紅素膽紅素x ULN(p0.001)白蛋白白蛋白 x LLN(p0.001)Mutimer D

17、et al.Antiviral Ther 2002;7:L90,Abstract 16拉米夫定加用阿地福韋治療存在拉米夫定加用阿地福韋治療存在HBV YMDD變異株的肝功能代償者變異株的肝功能代償者從基線到從基線到52周時周時HBV DNA和和ALT的變化的變化4.24.29.49.48.98.98.78.70 02 24 46 68 81010基線基線52周52周HBV DNA中位數中位數(log10 拷貝拷貝/ml)拉米夫定拉米夫定+阿地福韋阿地福韋拉米夫定拉米夫定+安慰劑安慰劑2.32.31 12.72.71.81.80 00.50.51 11.51.52 22.52.53 3基線基線5

18、2周52周ALT中位數中位數(x ULN)Willems B et al.Antiviral Ther 2002;7:L111,Abstract 45將來會有哪些治療進展將來會有哪些治療進展?應用阿地福韋治療應用阿地福韋治療HBeAg(+)CHB3期研究期研究 48周時的治療效果周時的治療效果(ITT)PLBADV 10ADV 30(n=167)(n=171)(n=173)組織學改善組織學改善25%53%59%HBV DNA的中位數變化的中位數變化(log10 拷貝拷貝/mL)-0.55-3.52-4.76ALT的中位數變化的中位數變化(IU/L)-17-51-54ALT 正?；；?6%4

19、8%55%HBeAg 消失消失11%24%27%HBeAg 血清學轉化血清學轉化6%12%14%Marcellin et al N Engl J Med;2003協議協議 437應用阿地福韋治療應用阿地福韋治療HBeAg(-)CHB3期期研究研究 48周時的治療效果周時的治療效果(ITT)檢測參數檢測參數安慰劑安慰劑ADVP值值HBV DNA 中位數中位數(log10 拷貝拷貝/ml)1.353.910.0001HBV DNA陰性陰性(400 拷貝拷貝 ml)(%)051-ALT中位數中位數 (IU/L)39550.01ALT 正?；；?%)29720.0001Knodell 炎癥壞死分數

20、炎癥壞死分數改善改善(%)33646 log l應用應用Telbivudine1200mg治療治療HBeAg(+)和和HBeAg(-)CHB的全球性的全球性3期試驗于期試驗于2003年年1月月開始開始l與拉米夫定之間存在交叉耐藥與拉米夫定之間存在交叉耐藥L-FMAU(clevudine)-Trianglel第一個有效抑制第一個有效抑制HBV的胸腺嘧啶類似物的胸腺嘧啶類似物lII期研究期研究lPK 主張每天一次用藥主張每天一次用藥l據報道在體外與據報道在體外與 FTC、拉米夫定、拉米夫定、DAPD和阿地福和阿地福韋有協同作用韋有協同作用l體外試驗和前期臨床研究顯示毒性較低體外試驗和前期臨床研究顯

21、示毒性較低l據一線研究報道對拉米夫定耐藥地據一線研究報道對拉米夫定耐藥地HBV有效有效，但是但是尚缺乏其它資料尚缺乏其它資料FTC(emtricitabine)-Trianglel與拉米夫定非常相似與拉米夫定非常相似l處于處于II期研究期研究l商品名商品名-Coviracill口服劑量口服劑量 III期研究選用每天期研究選用每天200mg/次次 l與拉米夫定的療效相似與拉米夫定的療效相似l對對HBV YMDD變異株無效變異株無效l目前有一項評估目前有一項評估FTC200mg口服口服48周和安慰劑對照的周和安慰劑對照的III期試驗正在進行期試驗正在進行l在治療在治療CHB患者的患者的I/II期研究中，頭痛為最常見的不良期研究中，頭痛為最常見的不良反應事件反應事件免疫復合物治療免疫復合物治療乙肝疫苗治療乙肝疫苗治療-研究開發中研究開發中