角膜移植的免疫學研究進展.ppt

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1、 角 膜 移 植 可 稱 為 最 古 老 、 最 成 功 的 器 官 移 植 。然 而 ， 角 膜 移 植 的 排 斥 問 題 仍 是 導 致 移 植 失 敗 的主 要 問 題 。角 膜 營 養 不 良 的 病 例 進 行 角 膜 移 植 效 果 較 滿 意獲 得 性 的 角 膜 混 濁 移 植 效 果 不 及 心 、 腎 移 植 如 何 提 高 角 膜 移 植 的 成 功 率 ？ 角 膜 是 眼 球 中 位 于 虹 膜 和 孔 之 前 一 層 透 明 覆 蓋 物 角 膜 移 植 過 程 中 的 免 疫 機 理角 膜 手 術 的 過 程 簡 介抗 角 膜 移 植 排 斥 策 略 與 展 望最

2、新 研 究 知 識 補 充 一、角膜移植過程中的免疫機理u參與角膜移植排斥的抗原 u 新生淋巴管與抗原提呈u角膜排斥中的信號傳導uACAID與角膜移植的免疫耐受形成 返回 一 、 參 與 角 膜 移 植 排 斥 的 抗 原角 膜 植 片 的 排 斥 需 要 3過 程 ： 供 體 抗 原 的 釋 放識 別 并 被 傳 輸到 淋 巴 組 織 抗 原 被 處 理 ，并 產 生 特 異 性免 疫 細 胞 機 體 通 過 細 胞 和和 體 液 免 疫 途 徑攻 擊 移 植 片 有 學 者 曾 經 通 過 實 驗 證 實 角 膜 的 上 皮 、 基 質 和 內 皮 均能 夠 單 獨 地 誘 發 排 斥 反

3、 應 ， 說 明 HLA抗 原 在 角 膜 的 上 述 各層 均 可 表 達 研 究 證 明 ： HLA 類 抗 原 主 要 表 達 于 角 膜 上 皮 層 ， 而極 少 在 基 質 和 內 皮 表 達 ； HLA 類 抗 原 表 達 于 角 膜 上 皮 和角 膜 基 質 ， 尤 其 在 角 膜 緣 部 MHC配型是否能延長角膜植片的存活一直是目前爭論的話題 u 一 個 研 究 中 心 對 419例 經 過 HLA配 型 的 患 者 研 究 發 現 并 沒 能 有 效減 少 排 斥 的 發 生 u另 一 小 組 隨 訪 1681例 角 膜 移 植 患 者 認 為 HLA配 型 能 夠 顯 著

4、延 長 角膜 植 片 的 存 活 時 間 u有 學 者 通 過 交 叉 配 型 實 驗 發 現 受 體 對 供 體 的 抗 HLA抗 體 的 存 在 與角 膜 排 斥 并 無 直 接 關 系 u有 學 者 通 過 動 物 實 驗 證 明 在 角 膜 移 植 排 斥 中 ， 相 比 MHC， 次 要 組織 相 容 性 抗 原 具 有 重 要 意 義 ， 它 可 能 是 角 膜 植 片 存 活 的 主 要 障 礙 由 此 ， MHC在 啟 動 角 膜 植 片 排 斥 中 起 重 要 作 用 而 非 全 部 ，在 低 危 的 角 膜 移 植 中 次 要 組 織 相 容 抗 原 在 引 起 排 斥 方

5、 面 起著 重 要 作 用 MHC是 參 與 抗 原 提 呈 的 主 要 分 子 ， 它 提 呈 的 是 肽 類 抗 原 ，近 來 的 研 究 發 現 ， 非 肽 類 抗 原 也 可 以 被 提 呈 給 T淋 巴 細 胞 引起 免 疫 反 應血 型 抗 原 在 植 片 排 斥 中 的 作 用 也 引 起 了 人 們 的 重 視 雖 然 血 型 抗 原 是 不 會 引 起 T細 胞 攻 擊 的 糖 類 ， 但 在 血 漿 酶 的作 用 下 就 具 有 了 抗 原 的 結 構 返回 二 、 新 生 淋 巴 管 與 抗 原 提 呈 抗 原 提 呈 是 引 起 免 疫 排 斥 的 關 鍵 環 節 ，

6、正 常 角 膜 組 織 沒 有抗 原 提 呈 細 胞 （ APC） 的 存 在 最 近 有 研 究 表 明 角 膜 移 植 術 后 在 出 現 新 生 血 管 的 同 時 往 往有 新 生 淋 巴 管 的 出 現 ， 在 一 定 的 刺 激 下 新 生 淋 巴 管 可 獨 立 出現 ， 同 時 在 角 膜 移 植 排 斥 的 病 人 并 不 是 全 部 出 現 新 生 血 管 ，以 上 種 種 均 提 示 新 生 淋 巴 管 在 抗 原 提 呈 中 可 能 扮 演 著 獨 特 的角 色 ， 對 新 生 淋 巴 管 的 深 入 研 究 可 能 為 抗 角 膜 移 植 排 斥 提 供一 個 新 的

7、 思 路 。 返回 三 、 角 膜 排 斥 中 的 信 號 傳 導 在 器 官 移 植 的 急 性 排 斥 反 應 和 加 速 性 排 斥 反 應 中 ， 最 早 識別 帶 有 外 源 性 MHC器 官 的 細 胞 是 CD4+T。 由 于 CD4+T細 胞 的 活 化 、分 泌 細 胞 因 子 ， 可 激 活 CD8+T細 胞 和 B細 胞 而 引 起 免 疫 應 答 ，最 終 將 移 植 片 排 除 。 CD4+T淋 巴 細 胞 表 面 受 體 （ TCR） 與 APC細 胞 表 面 的 MHC 類 分 子 結 合 形成 復 合 體 （ TCR/MHC） ， 對 抗 原 進 行 識 別 ，

8、 進 而 通 過 信 號 的 傳 遞 使 CD4+T淋巴 細 胞 活 化 、 增 殖 ， 并 產 生 多 種 淋 巴 因 子 ， 在 些 淋 巴 因 子 的 作 用 下 ，CD8+T淋 巴 細 胞 活 化 增 殖 ， 并 對 角 膜 植 片 表 現 細 胞 毒 性 作 用 淋 巴 因 子 因此，阻斷TCR/MHC復合體的形成就會延長角膜植片的存活返回 四、ACAID與角膜移植的免疫耐受形成 目 前 認 為 ， 角 膜 的 免 疫 赦 免 已 經 超 出 了 角 膜 的 無 血 管 因 素 ， 而 與 前 房有 關 ， 稱 之 為 前 房 相 關 性 免 疫 偏 離 （ anterior-cha

9、mber-associated immune deviation， ACAID） ,它 主 要 表 現 為 對 抗 原 特 異 性 的 遲 發 性 超 敏反 應 的 抑 制 ； 對 補 體 結 合 抗 體 的 抑 制 ； 對 其 他 體 液 免 疫 的 保 留 。 ACAID的 發 生 與 調 理 T細 胞 所 釋 放 的 可 溶 的 細 胞 成 分 有 關 ， 眼 前 節 的 正 常 結 構及 免 疫 微 環 境 的 存 在 是 ACAID的 前 提 ， 這 其 中 是 通 過 復 雜 的 細 胞 因 子 網絡 相 互 制 約 和 調 控 的 結 果 。 返回 二、角膜手術的過程簡介 角膜是

10、眼球中位于虹膜和孔之前一層透明覆蓋物角膜因感染、損傷或遺傳性疾病而導致混濁使視力嚴重下降。 以 角 膜 的 外 緣 為 切 口 。移 除 舊 角 膜 ， 然 后 將 新 角 膜 縫 合 上 間斷縫合，一般16針，連續縫合2224針 間 斷 縫 合 易 于 術 后 調 整 縫 線 減 少 散 光 ，連 續 縫 合 刺 激 小 ， 傷 口 封 閉 嚴 ， 減 少 手 術 時 間 角 膜 移 植 術 可 在 局 麻 情 況 下 施 行 。 以 角 膜 的 外 緣 為 切 口 。 角 膜 移 植 術 的 成 功 率 較 高 ， 被 移 植 的 角 膜 的 生 存 期 也 是 相 當 長 的 。返回 三

11、、抗角膜移植排斥策略與展望 藥 物 提 高 供 受 體 組 織 相 容 性 基 因 治 療 其 他 返回 一 、 藥 物 化 學 免 疫 抑 制 劑 抗 體 類 藥 物 非 特 異 性 抗 增 殖 類 藥 物（ 皮 質 類 固 醇 激 素 ） 抑 制 IL-2生 成 的 藥 物 （ KF506） 抑 制 生 長 因 子 傳 遞 的 藥物 （ 雷 帕 霉 素 ）特 異 性 抑 制 淋 巴 細 胞 增 殖 的 藥物 （ 霉 酚 酸 酯 ）針 對 細 胞 因 子 及 其 受 體 的 生 物 制劑 （ 抗 IL-2R單 克 隆 抗 體 ）阻 斷 共 刺 激 信 號 的 單 克 隆 抗 體 和 融 合

12、蛋 白 返回 三 、 基 因 治 療 基 因 治 療 是 指 通 過 特 定 靶 細 胞 表 達 原 本 不 表 達 的目 的 基 因 ， 或 通 過 特 定 的 方 式 關 閉 、 抑 制 異 常 表 達的 基 因 ， 以 達 到 治 療 疾 病 的 目 的 。 由 于 眼 睛 位 置 表淺 ， 角 膜 內 皮 是 單 層 結 構 ， 角 膜 植 片 易 于 保 存 和 操作 簡 便 的 特 點 ， 使 得 角 膜 植 片 在 手 術 之 前 易 于 進 行基 因 修 飾 。 有 學 者 通 過 重 組 腺 相 關 病 毒 載 體 將 目 的基 因 轉 染 到 角 膜 內 皮 細 胞 ， 通

13、 過 目 的 基 因 的 表 達 成功 地 控 制 眼 內 炎 癥 返回 四 、 補 充 12月5日的科學雜志報道說，在孕婦體內，來自母親的細胞會進入胎兒體內，而胎兒的免疫系統則會學著來容忍它們，而不是像日后攻擊其它外來異物那樣對它們發動攻擊。這種耐受性至少會持續到成年期之初，這可解釋為什么那些需要器官移植的，容易對那些與他們母親的組織相類似的組織有耐受性。 四 、 補 充 加 州 大 學 舊 金 山 分 校 Jeff Mold及 同 事 報 告 說 ， 他 們 通過 研 究 人 類 組 織 發 現 ， 有 令 人 驚 詫 的 大 量 的 孕 婦 細 胞 會 進 入胎 兒 的 淋 巴 結 。 這 些 細 胞 在 那 里 會 誘 導 一 群 調 節 性 的 T細 胞來 抑 制 胎 兒 對 母 體 細 胞 的 免 疫 反 應 。 與 小 鼠 的 免 疫 系 統 相 反 ，人 類 胚 胎 的 T細 胞 看 來 在 受 到 母 體 抗 原 的 刺 激 時 非 常 容 易 成為 調 節 性 的 T細 胞 。 研 究 人 員 表 示 ， 在 出 生 之 后 ， 這 些 調 節性 的 T細 胞 會 繼 續 抑 制 針 對 母 體 細 胞 的 免 疫 反 應 組 員 ：馮 丹楊 娜肖 單 麗何 麗 榮